临床流行病学整理--史上最相信最清晰

('绪论临床流行病学的定义以医院病例为基础,以人群中的病例为对象;运用临床与流行病学结合的方法;探讨疾病的病因、诊断、治疗、预后及其防治规律,研究临床科研的设计、测量和评价的临床基础科学。(P3-P6)同一种病，有的医生观察的重病人多，而有的医生观察的轻病人多，所得的结论必然存在矛盾，这称之为选择性偏倚。(P95)选择性偏倚:在选择研究对象时，试验组和对照组的设立（纳入标准）不正确，使得这两组人在开始时即存在处理因素以外的重大差异，从而产生偏倚。（按一定条件纳入的研究对象中获得的有关因素与疾病的联系不同于目标人中该因素与疾病的真实联系）以现况研究病例对照研究较为多见，因为在这些研究中暴露因素与疾病结果都先于对象的确认。对同一种病，有的医生观察得仔细，测量得精密；而有的医生观察粗糙、测量误差大，则所得的诊断和疗效结果也必然不同，这称之为测量偏倚。测量偏倚是指对受试者进行某项指标测量时，由于测量技术或测量方法的不同而产生的测量值与真实值之间的误差。避免测量偏倚应在测量前培训测量员，统一方法，共同校正仪器。还有，对同一种疾病，有的医生观察的病例多，有的医生观察的病例少，两者的结果不同究竟相信哪一个？这是样本数量的问题。样本容量又称“样本数”。指一个样本的必要抽样单位数目。在组织抽样调查时，抽样误差的大小直接影响样本指标代表性的大小，而必要的样本单位数目是保证抽样误差不超过某一给定范围的重要因素之一。估计样本量有以下决定因素(扩展)：1．研究因素的有效率有效率越高，即实验组和对照组比较有效数值差异越大，样本量就可以越小，反之就要越大。2．研究结局或疾病的发生率预期结局出现的结局或疾病的发生率越高，样本量就可以越小，反之就要越大。3．显著性水平即假设检验的第Ⅰ类错误α，α为假阳性falsepositive错误出现的概率。通常α取0.05或0.01。α越小，所需要的样本量越大。4．检验效能又称把握度，为1－β，β为假设检验的第Ⅱ类错误，即假阴性错误出现的概率。检验效能即避免假阴性的能力，通常β取0.10或0.20。β越小，检验效能越高，则所需要的样本量越大。5．双侧检验与单侧检验在采用统计学显著性检验时，当研究结果高于和低于效应指标的界值均有意义时，应该选择双侧检验；而当研究结果仅高于或低于效应指标的界值有意义时，应该选择单侧检验，采用双侧检验比单侧检验需要的样本量大。对某病用某药治疗，观察50例，有40例痊愈，因此下结论为该药对某病的疗效是80%，这种结论可信否？如果该病有部分病人可以自愈，或该病对安慰剂的效应较大，此结论将不真实，这是一个缺乏对照的问题。P35-41临床流行病学研究方法(P6-P8)1.设计设计水平是决定研究成败与质量的重要因素。根据研究目的和条件,正确选择研究类型。2.测量即在临床诊断、治疗和研究中如何准确地获取各种临床信息、数据。正视误差,分析控制误差,容许有限误差。测量中的两种误差:随机误差、系统误差。(P91-92)3.评价—两类评价:文献评价:对发表文献取分析态度,去粗取精;评价标准有专一方法。自我评价:增强自我评价意识,实事求是。试述DME的主要内容。设计：临床研究方案和观察方法的设计。内容包括确定研究目的和科研假设；确定研究方法；确定研究变量、地点、因素等；确定研究对象与样本量；确定效应指标；质量控制。测量：用定量的方法衡量和比较各种临床现象。定量地衡量和比较临床现象，收集临床信息，质量控制。评价：运用科学可靠的规则评价各种临床数据、实验室数据、各种临床研究的结论等，以检验其真实性和实用性。内容包括：评价诊断试验；评价病因和发病因素研究；评价有关预防和治疗措施效果；评价有关预后估计及影响因素分析；评价有关证据研究。流行病学常用的统计学指标(P13-20)1.发病率发病率:表示一定时期内，某一定人群中新发生某病的频率。发病率为一重要和常用指标。常用来描述疾病的分布，探讨发病因素，提出病因假设和评价防疫措施效果。发病率也是队列研究常用指标，用来比较不同队列（群组）的发病率，以验证假设。计算发病率时，那些发病时间清楚的疾病，如脑中风、心肌梗死之类，容易判定是否为新病例。但是恶性肿瘤或精神病之类，其发病时间很难确定，这时可以初次诊断时间作为发病时间。发病率也可按疾病种类、年龄、性别、职业、地区及不同人群而分别统计计算。为了对不同年龄、性别、地区、年份、职业等人群某病发病或死亡情况进行比较，必须对他们的发病率、死亡率和患病率进行年龄、性别的标准化，即称做标准化（调整）发病（或死亡、患病等）率，否则将会造成偏倚。（书本内容扩展总结：）一、发病率的分类广义的发病率包括发病率外，还包括临床症状/体征发生率、感染发生率、并发症发病率等。从统计学角度可将发病率分为风险（危险概率）和真率（发病密度）（一）风险或危险概率（无测量单位，数值范围0~1）观察的人群中在特定的时间内发生某现象的概率。(指个体在一个特定时间并以不发生其他原因的死亡为条件（无竞争风险），发生某病或经历某健康状态改变的概率）可表达为针对观察的无病固定队列的累计发病率（特定期间是人为确定时）累计发病率特点是：分子必须是该人群在随访的全部病例。分母应是该人群随访开始时的总人数。每个被观察的对象在研究开始前必须是未患该病，但有可能患此病。观察期通常以周、旬或月为单位，也可以某病的一次流行期计算。多用以局部地区疾病的爆发，如食物中毒、化学性中毒、传染病的流行等。累积发病率的高低取决于随访期的长短，随访期越长，累积发病率越大，所以报导某病的累积发病率时，必须要说明是观察了多长时间的累积发病率，否则，所报导的累积发病率多少并无意义。（二）真率或发病密度（Incidencedensity）发病密度＝观察期间内人群某病新发病例数×k被观察的总人数×观察的时间（观察的时间长，观察的人数多，失访率较高时，用ID计算发病率。）（三）真率是指在给定时间（点）上，疾病相对于观察队列大小在单位时间的瞬间改变强度，该类测量有量纲，为时间的倒数（1/时间），理论值范围0~∝，即针对观察的无病固定或动态队列的发病密度（发病数/观察人时数)2.患病率的分类和估计患病率也称现患率，指某特定时间内，一定人群中某病的病例数(新、旧病例,但不含死亡、痊愈者)所占的比例。患病率是横断面调查得出的疾病频率，故调查时间不能拖得太长，一般应在一至数月内完成，不得超过一年。按一年时刻计算的患病率称为“时点患病率”。按一段时间计算的患病率称为“期间患病率”。患病率对于病程短的疾病，如急性传染病，几乎无特殊意义。但对病程长的慢性病，如心血管病、血吸虫病及癌症等，都能反映有价值信息患病率受两种因素影响，一是发病率，二是病程。如果是慢性病，由于病程长，人群中病例数会年复一年地积累，而使患病率升高，甚而超过发病率。若是急性病，在较短时间里迅速治愈或导致死亡，患病率将会相对降低。如果某病的发病率和病程在相当长的期间内是稳定的，即在两个不同时间内（t和t+1）的患病率相等，则患病率(Pi)=发病率（Ii）×病程（D）（一）时点简称为患病率是群体中个体在某时点为病例的概率时点患病率＝某时点特定人群中某病新旧病例数／该时点人口数（被观察人数）×kPt＝Ct／Nt时间上不超过一个月，Ct包括曾患病现已痊愈者。期间患病率群体中个体在给定期间内任一时点为病例的概率，期间患病率的时间范围是指特定的一段时间，通常多超过一个月。期间患病率＝某观察期间特定人群中某病的新旧病例数／同期的平均人口数（被观察的人数）×k平均人口数计算：①6月30日或7月1日零时前人口数②（年初+年终人口数）/2PP（t0,t）＝C（t0,t）／N＝（C0＋I）／NC0＝Ct0；I＝Ct；Ct0：随访初期现患病例数；Ct：随访期新病例；N：随访期全部人群数；I：新病例。3.患病率与发病率的关系（扩展）患病率受发病率和病程的影响，三者之间的关系为：患病率P＝发病率×平均病程（T）【这里患病率是时点患病率，发病率是指发病密度ID】P＝I（ID）×T，因而患病率和发病率来计算平均病能由下列推导：∴P＝I（ID）×T∵T＝P／ID平均病程的（〒）计算：〒=P/[ID(1-P)]（由原始公式：患病率P=（发病密度IDx平均病程〒）/（发病密度IDx平均病程〒+1）推导）4、发病率与患病率区别表.发病率与患病率区别区别患病率发病率1.分子组成某病新旧病例数暴露人群中新病例数2.调查方法横断面调查发病报告病例对照研究队列研究4.疾病现象衡量疾病的存在衡量疾病的出现疾病的流行情况疾病的新发5.疾病种类病程长的慢性病病程短的急性病横断面现况调查：患病率前瞻性队列研究：发病率5.死亡率：是测量人群死亡危险的最常用指标。是指某人群在一定期间内的总死亡人数与该人群同期平均人口数之比。死亡率反映一个人群总死亡水平，是衡量人群因病伤死亡危险大小的指标。一般均以年为时间计算单位，是一个国家或地区文化、卫生水平的综合反映死亡率还可按疾病的种类、年龄、性别、职业、种族等分类计算，称为死亡专率。死亡专率计算的分母必须是与分子相对应的人口。如计算宫颈癌死亡率，分母应为女性人口；计算40岁以上心肌梗死死亡率，分母应为40岁以上的人口，分子应为40岁以上死于心肌梗死的人数。如死亡率按职业、种族等特征分类时，分子、分母的类别也必须相同。疾病死亡专率是一项重要指标，对于病死率高的疾病，如癌症、心肌梗死等流行病学研究很有用途，因为它可反映发病水平且不易搞错。但是对于不致命的疾病如关节炎、普通感冒等，进行死亡率的分析是不合适的。一些传染病如肝炎、流感等虽然发病率很高，但病死率低，进行死亡率的分析也用途不大。（死亡数字较发病数更准确(登记健全)，慢性病起病时间较难确定;反映危害性;）（书本内容扩展总结）一、死亡频率分类（描述疾病死亡频率）随访期（t0,t）发生死亡事件可分为以下相互排斥的三种情况：①Dx：直接死于研究疾病x；疾病x为根本死亡，或贡献死因；②Dxy：研究疾病x的病例直接死于其他原因y（非x）；③Dy：未患疾病x的人死于其他原因y。根据死亡事件情况，死亡频率（密度）可分为以下三类：（一）某病死亡率（mortalityrate）死亡率＝某人群某年患某病的总死亡人数×k该人群同期平均人口数【死亡率的分子包括直接因疾病x的死亡人数（Dx）或有疾病x的死亡（Dx＋Dxy）。】（二）病死率表示一定时期内（一般为一年），患某种疾病的人群中，因该病而死亡的频率。病死率受疾病的严重程度、早期诊断水平和医院治疗水平的影响。常用来说明疾病的严重程度或医院的医疗水平。式中分母在不同场合而异。病死率＝一定期间内因患某病死亡人数×k同期确诊的患某病病例数病死率的分子x＝Dx＋Dxy，但分子是指患该病的病例数，而不是总人群数。(三）总死亡率在总人群中所有疾病的死亡强度，研究对象时总人群（总死亡数x＝DX＋DXy＋DY。DY指死于其他原因y而未患疾病x的人。）二、死亡频率的估计观察期超过1年，用死亡密度表示（一）死亡密度MDPT＝persons（观察人数）×time（时间）（二）病死密度Fatalitydensity,FD病死密度＝随访期间死于研究疾病的例数×k所观察的新、老病例数×时间FD＝Dx＋Dxy/PT＝D／PT三、生存频率的估计存活率指患某种疾病的人（或接受某种治疗的某病病人）经过n年的随访，到随访结束时仍存活的病例数所占的比例。n年存活率＝随访满n年患某病存活的病例数×100%随访满n年患该病的病例数现况研究(参照实例一）现况研究是研究特定时点或时期与特定范围内人群中的有关变量(因素)与疾病或健康状况的关系，即是调查这个特定的群体中的个体是否患病和是否具有某些变量或特征的情况从而探索具有不同特征的暴露与非暴露组的患病情况或是否患病组的暴露情况。由于所收集的资料一般不是过去的暴露史或疾病情况，也不是通过追踪观察将来的暴露与疾病情况故又称为横断面研究现况研究的特点1、现况研究开始时一般不设有对照组病例对照研究在起始时就有病例组和对照组；队列研究在起始时则有暴露组和非暴露组；临床试验或社区试验在研究起始时即设置有试验(干预)组和对照组等。而现况研究与此不同，在其开始时，根据研究的目的来确定研究的对象，然后查明该研究对象中每个人在某一特定时点上的暴露(特征)和疾病的状态，最后在资料处理与分析时，则根据暴露(特征)的状态或是否患病的状态来分组比较。2、现况研究的特定时点或时期现况研究关心的是某一特定时点上或时期内某一群体中暴露和疾病的状况或联系。例如，在一个人群中调查高血压的患病情况，则对每个个体来说，特定时点是指测量血压、诊断是否为高血压的时间。同样地，特定时点也可以是患者入院的时间，出生的时间等等，这些时间在日历年月日上都不是在同一个具体的时点上。3、现况研究在确定因果联系时受到限制一般而言，现况研究所揭示的暴露与疾病之间的统计学联系，仅为建立因果联系提供线索，是分析性研究(病例对照研究和队列研究)的基础，而不能以此作因果推论。其理由有二：①在现况研究中，某一疾病的持续时间(病程)短的病人(如迅速痊愈或很快死亡)，将很难包括在一个时点或一个短时期的研究中，所包括的是大量存活期长的病人。而存活期长与存活期短的病人，在许多特点上可能会很不一样，这种情况下，就很可能将影响存活的因素当作影响发病的因素。②现况研究一般揭示的是某一时点或时期暴露(特征)与疾病的关系，而不能决定暴露(特征)与疾病的时间顺序关系。例如，一个现况研究发现，大肠癌病人比非病人的血清胆固醇水平要低，且有统计学上的显著意义，但仍很难解释是低血清胆固醇水平增加了患大肠癌的风险，还是大肠癌导致了低血清胆固醇水平。4、对不会发生改变的暴露因素，可以作因果推论对于诸如性别、种族、血型等这类不会因是否患病而发生改变的因素与疾病的关系，现况研究可以提供相对真实的暴露(特征)与疾病的时间先后顺序的联系。5、现况研究用现在的暴露(特征)来替代或估计过去情况的条件6、现况研究定期重复进行可以获得发病率资料两次现况研究的现患率之差，除以两次现况研究之间的时间长度，即是这时期的发病率。采用这种计算方法的要求是两次现况研究之间的时间间隔不能太长，在该时间范围内发病率的变化不大，且疾病的病程稳定。这种计算方法，避免了需要长期随访监测研究对象来获得发病率资料的弱点。(课件）设计：横断面调查三间（地区、时间、人群）分布指标：患病率、比值比OR科学性：提出病因假说、检出高危人群问题：1）研究对象的代表性(抽样、选择偏性)2）不能分析因果时序关系描述性研究是描述疾病和健康状况在时间、地点和人群方面的分布信息，提供最基本的数据资料。描述性研究利用的信息来源有：普查资料、生命统计记录、雇员健康检查记录、医院临床记录、疾病监测记录及国家食品、药物或其他产品消耗的数字等。由于这些数据常是常规收集并且容易获得的，描述性研究比分析性研究省钱、省时得多。描述性研究是流行病学研究的基础步骤，常可通过对疾病和健康状态的基本分布特征的描述，获得有关病因假设的启发。队列（群组）研究（P63-70)队列研究也称定群研究或群组研究，是流行病学验证病因假设的常用方法之一。队列研究的研究对象是加入研究时未患所研究疾病的一群人，根据是否暴露于所研究的病因（或保护因子）或暴露程度而划分为不同组别，然后在一定期间内随访观察不同组别的该病（或多种疾病）的发病率或死亡率。如果暴露组（或大剂量组）的率显著高于未暴露组（或小剂量组）的率，则可认为这种暴露与疾病存在联系，并在符合一些条件时有可能是因果联系特点:1.在疾病发生前进行，要经一段时间观察才能发现病例。属于前瞻性研究，但其论证强度弱于试验性研究，是一种有假设、无干预的前瞻性研究2.研究对象根据暴露分组，暴露因素不是人为施加的，而是在自然状态下存在的3.需要设立对照组，研究对象按暴露于某因素进行分组，而非随机分组4.能确证暴露与结局的因果联系由于研究者能切实知道研究对象的暴露状况及随后结局的发生，且结局是发生在确切数目的暴露人群中，所以能据此准确的计算出结局的发生率，估计暴露人群发生某结局的危险程度，因而能判断其因果关系。5.论证的强度优于病例对照研究，分类：1.前瞻性队列研究研究对象的分组是根据研究开始时(现时)研究对象的暴露状况而定的。此时，研究的结局还没有出现，还需要前瞻观察一段时间才能得到，这样的设计模式称为即时性或前瞻性队列研究。前瞻性队列研究所需观察时间往往很长，由观察者定期随访，这是队列研究的基本形式。在前瞻性队列研究中，由于研究者可以直接获取关于暴露与结局的第一手资料，因而资料的偏倚较小，结果可信；其缺点是所需观察的人群样本很大，观察时间长、花费大，因而影响其可行性。2.回顾性队列研究研究对象的分组是根据研究开始时研究者已掌握的有关研究对象在过去某个时点的暴露状况的历史材料作出的；研究开始时研究的结局已经出现，其资料可从历史资料中获得，不需要前瞻性观察。暴露与结局虽然跨时期较长，但资料搜集及分析却可以在较短时期内完成；尽管搜集暴露与结局资料的方法是回顾性的，但究其性质而言仍属前瞻性观察，仍是从因到果的。因此，该法是一种深受欢迎的快速的队列研究方法具有省时、省力、出结果快的特点。但缺点是因资料积累时未受到研究者的控制，所以内容上未必符合要求。3．双向性队列研究即在历史性队列研究之后，继续前瞻性观察一段时间，它是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设计模式，因此兼有上述二类的优点，且相对地在一定程度上弥补了相互的不足。研究设计：研究对象的选择（一）选择研究人群的基本要求：1)人口数量足、稳定、愿意合作、流动性较小、便于追踪观察今后疾病发生或死亡的情况2）能较准确地提供有关危险因素的暴露史(文化程度、某种暴露的环所或可能)或医疗机构健全、医疗条件好、医学资料较完整。3）暴露组要有较高的暴露率和暴露水平,所研究疾病的发病或死亡率较高，不同暴露的两个队列有较大的可比性4）研究对象是目前未患某种研究结局疾病，而在观察期间可能发生研究结局疾病的人群对照人群的选择(1)内对照即先选择一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的对象作为暴露组，其余非暴露者即为非暴露组。也就是说在选定的一群研究对象内部既包含了暴露组，又包含了对照组，不需到另外的人群中去找。这样做的好处是，选取对照比较省事，并可以无误地从总体上了解研究对象的发病率情况。当研究的暴露变量不是定性变量，而是定量变量时，可按暴露剂量分成若干档次，以最低档次暴露的人群为对照组。例如饮用水中的氟，蔬菜中的硝酸盐，人的血压值等，均可以这样做。(2)特设对照也称外对照当选择职业人群或特殊暴露人群作为暴露人群时，往往不能从这些人群中选出对照，而常需在该人群之外去寻找对照组，故名外对照。如以放射科医生为研究射线致病作用的暴露对象时，可以不接触射线或接触射线极少的五官科医生为外对照。选用外对照的优点是随访观察时可免受暴露组的影响，即暴露组的“污染”，缺点是需费力气去另外组织一项人群工作。（3）暴露组与非暴露组的设置：暴露组与非暴露组来自不同的研究人群(1)平行对照：是在另一非暴露人群中选择非暴露组。(2)一般人群对照：是指将暴露组与全人群作比较,但要注意两者的可比。资料收集1.暴露史资料：（1)首先要有判别暴露与否的客观标准（2）资料来源:①填写调查表:吸烟、饮酒、刷牙方式②查阅现成资料:病历、劳保登记③医学检查或检验:血脂④环境中有害因素的测量:大气、饮水2.随访：定期,,尽大力减少失访(>10%)下结论要谨慎若>20，则研究的真实性值得怀疑资料的整理与分析1.队列研究由于跨时间较长，观察对象经常处于动态之中，队列内对象被观察的时间可能很不一致，因此以人为单位计算率就不合理。较合理的办法是加入时间因素，以人时来计算观察对象的暴露经历。近似法计算暴露人年，即用平均人数乘以观察年数得到总人年数，平均人数一般取相邻两年的年初人口的平均数或年中人口数。该法计算简单，但精确性较差。例：假设某队列研究从1996年8月10日开始，开始观察人数为30054人，至2000年2月10日结束，结束时的人数为30023人，资料详列于表4-5，以说明其计算方法。表中35岁年龄组的人年数=(9836+9847)÷2+(9847+9857)÷2+(9857+9843)÷2+(9843+9840)÷2×6/12=34464(人年)，余类推。近似人年计算法年龄(岁)观察人数观察人年数1996.8.101997.8.101998.8.101999.8.102000.2.1035~983698479857984398403446445~12593125681257812566125624400855~647625763676437623762126714合计3005430051300783003230023105186队列研究中的统计指标1)发病率、死亡率的计算：(分母是人-时：人-月或人-年)2)暴露人年的计算：观察人数×观察年数队列研究资料归纳整理表病例非病例合计发病率暴露组aba+b=n1a/n1非暴露组cdc+d=n0c/n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t式中a/n1和c/n0分别为暴露组的发病率和非暴露组的发病率，是统计分析的关键指标。队列研究的最大优点就在于它可以直接计算出研究对象的结局的发生率，因而也就能够直接计算出暴露组与对照组之间的率比和率差，即相对危险度RR与归因危险度AR，从而可直接准确地评价暴露的效应。1.相对危险度(RR)RR也叫危险比或率比，是反映暴露与发病(死亡)关联强度的最有用的指标，010ncnaIIRRe\uf03d\uf03d(式4-6)式中Ie和Io分别代表暴露组和非暴露组的率。RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联的强度越大。RR＞1说明暴露因素与疾病有“正”的联系，是危险因素；RR＝1说明暴露因素与疾病无关联；RR＜1说明暴露因素与疾病有“负”的联系，是保护性因素。2.归因危险度(AR)又叫特异危险度、率差和超额危险度，是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。表示暴露者中完全由某暴露因素所致的发病率或死亡率。010ncnaIIARe\uf02d\uf03d\uf02d\uf03d由于00,IRRIIIRRee\uf0b4\uf03d\uf03d所以\uf028\uf0291000\uf02d\uf03d\uf02d\uf0b4\uf03dRRIIIRRARRR与AR都是表示关联强度的重要指标，彼此密切相关，但其公共卫生意义却不同。RR说明暴露者与非暴露者比较增加相应疾病危险的倍数；AR则一般是对人群而言，暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生。前者具有病因学的意义，后者更具有疾病预防和公共卫生学上的意义。从RR看，病因联系较强；从AR看，预防所取得的社会效果将更大。3.归因危险度百分比(AR%)是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。%100%0\uf0b4\uf02d\uf03deeIIIAR或%1001%\uf0b4\uf02d\uf03dRRRRAR4.人群归因危险度(PAR)与人群归因危险度百分比(PAR%)PAR是指总人群发病率中归因于暴露的部分，而PAR%是指PAR占总人群全部发病(或死亡)的百分比。RR和AR都说明暴露的生物学效应，即暴露的致病作用有多大；而PAR和PAR%则说明暴露对一个具体人群的危害程度，以及消除这个因素后可能使发病率或死亡率减少的程度，它既与RR和AR有关，又与人群中暴露者的比例有关。除非研究对象两组的暴露比例与人群中的恰好一致，否则，计算出来的AR、AR%与PAR和PAR%是不一致的。PAR和PAR%的计算式如下：PAR=It－I0It代表全人群的率，I0为非暴露组的率%100%0\uf0b4\uf02d\uf03dttIIIPAR例：已知非吸烟者的肺癌年死亡率为0.0469‰(I0)，全人群的肺癌年死亡率为0.2836‰(It)，则：①PAR=It—I0=0.2836‰—0.0469‰=0.2367‰②%5.83%1002836.02367.0%100%0\uf03d\uf0b4\uf03d\uf0b4\uf02d\uf03dttIIIPAR从计算结果可知，虽然吸烟导致肺癌的AR%达90.6%，但因人群中只有部分人吸烟，故其PAR%仅为83.5%。偏倚及其防止一、常见偏倚的种类1.选择偏倚队列研究中选择偏倚常发生于：最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加；在进行历史性队列研究时，有些人的档案丢失了或记录不全；研究对象由志愿者组成他们往往或是较健康的，或是有某种特殊倾向或习惯的；早期病人，在研究开始时未能发现等，都可造成研究对象的选择偏倚，后者又可称为错误分类偏倚。（配比限制的方法）2.失访偏倚这是队列研究中不可避免的偏倚，因为在一个较长的追踪观察期内，总会有对象迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列。失访从本质上是破坏了原有样本的代表性，因而实质上属于选择偏倚。一项研究的失访率最好不超过10%，否则应慎重考虑结果的解释和推论。（选择稳定人群和定期随访）3.信息偏倚信息偏倚常是由于使用的仪器不精确、询问技巧不佳、检验技术不熟练、医生诊断水平不高或标准不明确等。（严格培训和标准化测量）4.混杂偏倚混杂是指所研究因素与结果的联系被其它外部因素所混淆，这个外部因素就叫混杂变量.它是疾病的一个危险因子，在流行病学研究中，性别、年龄是最常见的混杂因素。（多因素分析方法）研究的优缺点一、优点1.由于研究对象暴露资料的收集在结局发生之前，并且都是由研究者亲自观察得到的，所以资料可靠，一般不存在回忆偏倚。2.可以直接获得暴露组和对照组人群的发病或死亡率，可直接计算出RR和AR等反映疾病危险关联的指标，可以充分而直接地分析暴露的病因作用。3.由于病因发生在前，疾病发生在后，因果现象发生的时间顺序上合理，加之偏倚较少，又可直接计算各项测量疾病危险关联的指标，故其检验病因假说的能力较强，一般可证实病因联系。4.有助于了解人群疾病的自然史。有时还可能获得多种预期以外的疾病的结局资料，分析一因与多种疾病的关系。5.样本量大，结果比较稳定。二、缺点1.不适于发病率很低的疾病的病因研究，因为在这种情况下需要的研究对象数量太大，一般难以达到。也不适用多因素疾病的研究2.由于随访时间较长，对象不易保持依从性，容易产生各种各样的失访偏倚。同时由于跨时太长，研究对象也容易从半途中了解到研究目的而改变他们的态度。3.研究耗费的人力、物力、财力和时间较多，其组织与后勤工作亦相当艰巨。4.由于消耗太大，故对研究设计的要求更严密，资料的收集和分析也增加了一定的难度，特别是暴露人年的计算较繁重。5.在随访过程中，未知变量引入人群，或人群中已知变量的变化等，都可使结局受到影响，使分析复杂化。病例对照研究(P70-79)1、定义:它是选择一组能代表所研究疾病特征的患者作为病例组,同时选择一组未患该病但与病例组有可比性的个体作为对照组;用同样的方法调查两组对象过去有无暴露于某种(些)可疑病因的历史及其暴露的程度;通过分析比较两组对象的暴露史的差别有无统计学显著性意义;藉以推断暴露因素作为病因的可能性。这是一种回顾性的，由结果探索病因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法2、特点:①是在疾病发生后进行的，属回顾性研究；②研究对象需要设立对照组，按有病与否分成病例组和对照组；病例对照研究属于回顾性研究，但回顾性研究并不都有对照组③属于观察性研究，而非试验性研究④由果推因,即发病与暴露的可能关联；强调的是先从疾病入手，去发现可能导致疾病发生的原因⑤只能了解两组的暴露率或暴露水平，不能明确证明而只能提示疾病和暴露是否存在因果联系。这主要是因为病例对照研究是回顾性地追查可能与疾病有联系的因素，研究的时序不够合理。3.病例对照研究的类型(一)病例与对照不匹配（成组研究非配比研究）在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。此外没有其它任何限制与规定。(二)病例与对照匹配匹配或称配比即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。如以年龄做匹配因素，在分析比较两组资料时，可免除由于两组年龄构成的差别对于疾病和因素的影响，从而更正确地说明所研究因素与疾病的关系。匹配分为成组匹配与个体匹配。⒈频数匹配匹配的因素所占的比例，在对照组与在病例组一致。如病例组中男女各半，65岁以上者占1/3，则对照组中也如此。⒉个体匹配以病例和对照的个体为单位进行匹配叫个体匹配。1﹕1匹配又称配对1﹕2、1﹕3、……1﹕R(或1﹕M)匹配时，直接称为匹配，一般不超过1:4。在病例对照研究中采用配比的目的，首先在于提高研究效率，表现为每一研究对象提供的信息量增加。其次在于控制混杂因素的作用。所以匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混杂因子，否则不应匹配。匹配同时也增加了选择对照的难度。而且一旦某个因子做了匹配，不但使它与疾病的关系不能分析，而且使它与其他因子的交互作用也不能充分分析。把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。这种情况称为配比过度，应注意避免。4.用途1、探索疾病可疑的危险因素。2、深入检验某个或某几个病因假设。3、评价防治措施的效果。4、用于疾病预后因素的比较：4.病例对照研究的设计(一)基本原则:1.代表性好:病例要是以代表总体的病例,对照是以代表产生病例的总体2.可比性好:两组在主要非研究因素方面无明显差异3.诊断明确:金标准或国际、国内统一标准,对照亦应肯定排除该病4.所选对象都必须具有暴露于调查因素或患该病的可能性（二）病例和对照的来源与选择1.医院人群病例组:某个/几个医院某一时期内病人最好连续收集新病例对照组:同期、同医院其他科病人优点:简单易行,合作良好缺点:代表性不易保证,选择、入院率等偏倚2.一般人群:病例:某地区(单位)某时期全人群中的全部病例或随机抽样样本对照:与病例同一人群人中随机选择优点:代表性较好偏倚小缺点:资料不易收集,费时费力(普查基础、疾病报告、登记)对照：设立对照的目的在于估计如果疾病与暴露无联系，则病例组的暴露率可能为多少，也就是为比较提供一个基准。因此，对照与病例在一些主要方面必须具可比性。首先，对照必须从病例所来自的人群选择，对照是有可能成为病例的人，换言之，每一病例在未发病前应该是合格的对照，而每一对照若发病都有可能成为病例组的成员。对照选择是否恰当是病例对照研究成败关键之一。通常的做法是：如果病例组来自某一特定人群，则可以该人群的非病例（即未患该种疾病的人）的一个随机样本作对照；如果病例来自某所医院，则可从同医院同时就诊或住院的其他病例中选择对照。要求对照具有和病例一致的某些特征，即对照与病例有可比性，例如性别、年龄、居住地等；同时要求对照没有患和研究因子与研究疾病有关的其他疾病的可能。例如，研究吸烟与肺癌的关系时，不能以慢性支气管炎病人为对照，因为吸烟同时是这两种病的可能病因；研究胃癌的病因不能以“慢性胃炎”病人为对照，因为这两种病在病因上有密切关系，前者可能是后者在病因链上的一环。病例与对照的选择病例与对照的选择病例选择对照选择1一个医院所有巳诊断的病例同一个医院患有其他病的病人2一个门诊所有巳诊断的病例同一个门诊诊断的其他病例3多个医院或门诊的病例多个医院或门诊的非此病病例4以上任一方法选出的病例病例所在街区的健康人5人群普查或抽查出的病例在人群中抽查的非病例6以上任何方法选出的病例病例的配偶、同事、同学等对照与病例比较的方法对照与病例比较的方法(1)(1)成组比较法：按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照。成组比较法：按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照。(2)(2)匹配法：指给每一个病例选择一个或几个对照，使匹配法：指给每一个病例选择一个或几个对照，使二者二者配成对或配成伍，使对照在某些配成对或配成伍，使对照在某些因素或特征因素或特征((如年龄、性别等如年龄、性别等))方面与其相配的病例相同或基本相同。方面与其相配的病例相同或基本相同。（三）数据整理和分析1.描述性统计描述研究对象的一般特征：描述研究对象人数及各种特征的构成，例如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型的分布等。频数匹配时应描述匹配因素的频数比例。2.均衡性检验检验病例组和对照组之间除研究因素以外的各种特征是否齐同或近似，目的是考查组间的可比性。通常应用统计学的t检验和卡方检验，以确定组间的差异是否有显著性。3.统计性推断χ2=(ad-bc)2n／(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)病例对照研究中表示疾病与暴露之间联系强度的指标为比值比，又译比数比、优势比、交叉乘积比，简写OR。所谓比值是指某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。在病例对照研究中病例组的暴露比值为：对照组的暴露比值为：相对危险度的本质为率比或危险比，即暴露组与非暴露组发病率之比，或发病的概率之比。但是病例对照研究不能计算发病率，所以病例对照研究中只能计算OR。OR的含义与相对危险度相同，指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。OR>1说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联；OR<1说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联。但是，在不同患病率和不同发病率的情况下，OR与RR是有差别的。疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值。无论以暴露比值和非暴露比值计算，或是以有病比值和无病比值计算，比值比的结果都是一样的，OR恒等于ad/bc。cacaccaa/)/()/(\uf03d\uf02b\uf02bdbdbddbb/)/()/(\uf03d\uf02b\uf02bbcaddbcaOR\uf03d\uf03d//对照组的暴露比值病例组的暴露比值因此比值比检验病例与对照的暴露比例是否有显著差别：就每一对中的病例与对照的暴露史而言，可能有四种组合情况：①病例有暴露，对照也有暴露（记为a）；②病例有暴露，对照无暴露（C)；③病例无暴露，对照有暴露（b)；④病例与对照都无暴露（d）。只有这四种组合，而且四者必居其一.：只有病例与对照暴露史不相同的对子（c与b），才能提供关于暴露与疾病联系程度的信息。所以OR=c/b(三）不匹配分层资料分析(1)分层分析是把人群根据某特征分为不同层次(流行病学统计学的术语称为“层”)，如按性别可分为男女，按年龄可分为20-39岁40-59岁及60岁及以上等，然后分别分析各层中暴露与疾病的关联。借以分层的因素是可能的混杂因素，通过分层可以调整这些因素的干扰。分层资料的整理病例对照研究分层资料整理表暴露特征i层的发病情况合计病例对照有无aicibidin1in0i合计m1im0iti(2)病例对照分级资料（四）样本量的估计（扩展）影响样本大小的因素病例对照研究样本大小取决于下列四个参数。(1)研究因素在对照组中的暴露率P0；(2)预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR(3)希望达到的检验显著性水平，即假设检验第I类错误的概率α；(4)希望达到的检验把握度(1-β)，β为统计学假设检验第Ⅱ类错误的概率。（五）病例对照研究中的偏倚及其防止病例对照研究是一种回顾性观察研究，比较容易产生偏倚。常见的偏倚有选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚。(一)选择偏倚由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发生于研究的设计阶段。⒈入院率偏倚也叫Berkson偏倚。当利用医院病人作为病例和对照时，由于对照是医院的某一部分病人，而不是全体目标人群的一个随机样本，又由于病例只是该医院或某些医院的特定病例，因为病人对医院及医院对病人双方都有选择性，所以作为病例组的病例也不是全体病人的随机样本，所以难免产生偏倚，特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异。设计阶段宜尽量采用随机选择研究对象，在多个医院选择对象等方法以减少偏倚程度。⒉现患病例-新发病例偏倚又称奈曼偏倚。如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用。另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病关联误差。调查时明确规定纳入标准为新发病例，或有可能做队列研究，同时将暴露程度、暴露时间和暴露结局联系起来做结论可减少偏倚程度。⒊检出征侯偏倚也称暴露偏倚。病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度，而产生的系统误差。如果延长收集病例的时间，使其超过由早期向中、晚期发生的时间，则检出病例中暴露者的比例会趋于正常偏倚因此得到纠正。⒋时间效应偏倚对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程。因此在病例对照研究时，那些暴露后即将发生病变的人，已发生早期病变而不能检出的人，或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。在调查中尽量采用敏感的疾病早期检查技术，或开展观察期充分长的纵向调查，则可以尽可能地控制时间效应偏倚。(二)信息偏倚信息偏倚又称观察偏倚或测量偏倚，是在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差。1.回忆偏倚病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。回忆偏倚的产生与调查时间和时间发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关。病例组和对照组的回忆误差可能不一样，病例组的记忆可能较为准确，但也可能容易提供一些自认为与疾病有关的暴露但实际不真实的情况。2.调查偏倚调查偏倚可能来自于调查对象及调查者双方。病例与对照的调查环境与条件不同，或者调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题等均可产生调查偏倚。尽量采用客观指征，选择合适的人选参加调查，认真做好调查技术培训，采取复查等方法做好质量控制(三)混杂偏倚当我们研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。这种现象或影响叫混杂或混杂偏倚，该外来因素叫混杂因素。在设计时利用限制的方法，配比的方法；资料分析阶段采用分层分析或多因素分析模型处理，可适当控制混杂偏倚。（七）病例对照研究方法的优点与局限性小结1、病例对照研究设计的核心：病例的代表性和对照的可比性；2、临床实用价值大：病因线索多，无专科限制，高水平论文的孕育点（与国外差距不大），许多临床大家的关注点；3、可操作性强：一病多因或多病多因，资料易得，病人配合，时间可长可短，指标可多可少（可易可难）。确定因果联系的条件(P187)因果关联是指一定原因产生相应的结果。在排除虚假关联和间接关联后，才能对两事件间的因果关联进行判断。因和果在空间上总是相伴存在，在时间上总是先后相随的诊断试验概念：用于确定或排除疾病的方法，这里泛指临床上所进行的各种实验室检验、器械检查和影像学检查。(一)基本方法将待评价的诊断试验和标准诊断（金标准）做比较性研究。将受检对象（可疑病例）按标准诊断法分为患某病组与未患某病组，用待评价的诊断试验把结果分为阳性和阴性，汇入四格表，然后分别计算各种结果的发生概率。1、确定“金标准”是指当前医学界公认的可以明确肯定或排除某种疾病的最可靠的诊断方法。2、选择研究对象1）病例组：按金标准确诊为“有病”的病例，包括各种类型的病人。3）对照组：按金标准确诊为无目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例。正常人一般不宜纳入对照组。（二）有关计算诊断试验的四格表诊断标准金标准试验结果合计病人非病人阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d5、计算主要指标１）真实性或准确性：是测量值与实际值相符合的程度，亦即反映客观事物的准确程度（1）灵敏度(Se)即(真阳性率)即实际有病而按该诊断标准被正确地判为有病的百分率灵敏度反映一项试验能将实际有病的人判定为患病的能力，其值越大，则漏诊的可能性愈小。反映检出患者的能力，该值愈大愈好。（2）假阴性率(β)(漏诊率、第二类错误)是实际患病而被诊断试验错误诊断为非患者的百分比，即患者被判为阴性的概率。（3）特异度(Sp)：又称真阴性率。是实际未患病被诊断试验正确判为非患者的百分比，即非患者被判为阴性的概率。特异度反映一项试验能将实际上未患某病的人正确地判定为未患某病的能力。其值越大，则误诊的可能性愈小。（4）假阳性率(α):又称误诊率,是实际未患病而被诊断试验错误诊断为患者的百分比，即非患者中被判为阳性的概率。（5）一致性/准确度:又称总符合率，粗一致性，是真阳性与真阴性之和占受检总人数的百分比。真阳性和真阴性值愈大，一致性愈接近于１，假阳性和假阴性愈小，该项试验价值愈高。（6）预测值（Pv）：又称预检值、预告值。检验结果的正确率，指诊断试验结果与实际符合的概率。它包括阳性预测值与阴性预测值。阳性预测值(+Pv):是阳性试验结果中实际患病者的百分率，即阳性结果中真阳性所占的百分比,它表示当诊断试验结果为阳性时患有该病的概率。该值愈大愈好。阴性预测值(-Pv)：是阴性试验结果中实际未患病者的百分率，该值愈大愈好。是阴性结果中真阴性所占的百分比，它表示当诊断试验结果为阴性时未患该病的概率（7）约登指数(YI)：正确诊断指数，用灵敏度与特异度之和减去１。其指数范围从０～１，约登指数愈大，其真实性亦愈大。理想的约登指数为１。YI=Se+Sp-1=1-α-β（8）似然比(LR):是诊断试验的结果在患者中出现的概率与非患者中出现的概率之比，是评价诊断试验真实性的重要综合指标。包括•阳性似然比(+LR)是诊断试验阳性结果在患者中出现的概率（真阳性率）与非患者中出现的概率（假阳性率）之比。其值越大越好，表明阳性结果的正确率高。•阴性似然比(-LR)是诊断试验阴性结果在患者中出现的概率（假阴性率）与非患者中出现的概率（真阴性率）之比。其值越小越好，表明阴性结果的正确率高。（三）诊断试验评价指标和相互关系1、灵敏度(Se)和特异度(Sp)提高其中一个，必降另一个,恰当地选择截断点，兼顾Se和Sp,应以灵敏度和特异度最高，误诊率和漏诊率最小为理想。高灵敏度试验适用于A.对于严重疾病但可治，早期诊断最好，而漏掉后果严重时。结核B.有几个诊断假设，为了排除某病的诊断。C.用于筛检无症状病人而该病的发病率比较低，试验结果呈阴性时,高灵敏度试验临床价值最大。高特异度试验适用于：A.无法治疗的疾病,误诊后果严重.如癌，阳性结果会导致病人精神和肉体上的严重危害。B.要肯定诊断时，高特异度试验的阳性结果临床价值最大2、预测值(Pv)又称诊断价值,它是诊断试验的收益评价指标，表示试验结果的实际临床意义，从本质上说是评价真实性的指标。预测值就是说明试验结果为阳性（或阴性）时，有多少概率有病（或无病）。关系：（扩展）患病率一定时，灵敏度越高，则阴性预测值越好，临床医生更有把握判断阴性结果为非病人；反之，特异度越高，则阳性预测值越好，临床医生越有理由判断阳性结果为病人。临床医生在很大程度上依据阳性与阴性预测值来判断受试者是否患病。当灵敏度和特异度一定时，与受检人群目标疾病患病率（P）密切相关，人群患病率的波动远大于灵敏度和特异度的变化范围，因此临床医生更应注意患病率对试验结果的影响阳性预测值与患病率成正比，阴性预测值与患病率成反比。当患病率很低时，即使一个试验的灵敏度和特异度均很高，仍会出现许多假阳性，使阳性预测值降低4、似然比（LR）是反应诊断真实性指标（综合性指标），可同时反应灵敏度和特异度的复合指标。比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率影响，它的不足之处它是比不是率，应用时需换算。阳性似然比越大，阳性结果反映有病诊断的准确性越高。+LR：试验阳性结果的似然比系真阳性率和假阳性率之比。说明正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数。-LR：阴性结果的LR系假阴性率和真阴性率之比。表示错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数。例子：CPK阳性结果的似然比为7.6，阴性结果的似然比为0.07，表示：CPK阳性来自心肌梗死的可能性为来自非心肌梗死的7.6倍。(或心肌梗死患者出现CPK阳性的机会是非心肌梗死者出现阳性结果的7.6倍）CPK阴性来自心肌梗死的可能性不到来自非心肌梗死的1/10。(或心肌梗死患者出现CPK阴性的机会是非心肌梗死者出现阴性结果的0.07倍）5、验前概率、验后概率以及关系和应用(扩展）（1）定义验前概率即患病率（P）验后概率即预测值诊断实验为阳性（阴性）时，受试对象患病（不患）的概率阳性预告值＝验后概率阴性预告值＝１－验后概率（2）几个关系：验前比=验前概率/1-验前概率验后比=验前比似然比（3）似然比应用举例•例：某患者女性45岁，胸痛就诊，患冠心病概率为多少？文献资料，患病率1％若患者有典型心绞痛，其似然比=100验前比＝0.01/(1-0.01)＝0.01验后比＝0.01×100＝1验后概率＝1/(1+1)＝0.5＝50%例：一贫血女孩被认为在被查前患该病的概率40%，（即为验前概率=患病率）。在实验室应用血清铁蛋白<65mmol/L作为诊断缺铁的标准（该标准诊断缺铁性贫血的灵敏度为90%，特异度85%）该女孩血清铁蛋白<65mmol/L，计算验后概率计算：验前概率=患病率=0.4验前比=0.4/（1-0.4）=0.67阳性似然比=0.9/（1-0.85）=6验后比=验前比似然比=0.676=4.02验后概率=验后比/1+验后比=4.02/1+4.02=0.8结论做过铁蛋白试验后，患病概率升高，诊断把握度增加。小结：诊断试验的似然比决定了验前概率向验后概率变化的方向和大小验前概率－诊断试验似然比－验后概率诊断试验的某一结果可使诊断疾病的验前概率增加或减少多少似然比＝1，验前概率＝验后概率似然比>1，表示患病的可能性增加，愈大，患病的可能性愈大似然比<1，表示患病的可能性减少，愈小，患病的可能性愈小四、可靠性（精确性）评价指标（可重复性）（1）定义：重复性、稳定性、可靠性，又称可重复性，表示在完全相同的情况下，进行重复操作获得结果彼此接近的程度。反映诊断试验的稳定性。测量中的变异是普遍存在的，几乎不可避免，应做出估计。（2）变异：（3）评价指标A计量资料；可用均数±标准差，或变异系数表示。B计数资料：用观察符合率和卡帕（Kappa）值表示注意：一个诊断试验具有较好的真实性，不一定具有较好的可靠性；而可靠性较好，不一定有较好的真实性。两者不是必定相关的。因此，在选择诊断试验时，即要考虑到其真实性，又决不可忽视其可靠性。五．平行试验和联合试验1、平行（并联）实验：用于筛检，排除诊断①定义：同时做几个实验，只要有一个阳性即可认为有病②效应：提高灵敏度和阴性预测值，降低了特异度，假阳性率升高，漏诊减少，误诊增加③适应症：A急需作出诊断的B、疾病对人群影响很大，尚未有高灵敏度的检测手段，而存在几项灵敏度不太高的试验2、系列（串联）实验：用于确诊①定义：依次相继实验，皆阳性的才为阳性②效应：提高特异度和阳性预测值，降低了灵敏度，假阴性率升高③适应：A要增加疾病正确性，常用于慢性病的诊断癌B有危险的实验，先做安全性好的实验，一旦提示有该病可能，再做昂贵且危险的试验C单项实验特异性均不高时是最好的临床试验（治疗性研究）一．概念临床试验是用来在病人身上比较不同治疗效果的一种科学的、具有说服力的试验方法。目的是研究药物、手术、放射治疗以及其他各种治疗措施的疗效和不良反应。研究者将要研究的干预措施给予实验人群后，随访一段时间后比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。基本特征前瞻：前瞻性研究。干预：施加一种或多种人为干预处理,以人(病人)为研究对象。随机：研究对象随机分配到比较组，每个研究对象有相等的机会被分配到实验组和对照组对照：有平行的或可比的实验组和对照组，排除非干扰因素的作用内容:1.新药物、新疗法的临床疗效评价2.评价几种疗法的优劣3.新疗法的副作用的评价4.病因研究临床试验的分期（英美四期分期法，我国三期分期法，四期分期法的第二期和第三期相对于三期分期法的二期，其第四期相对于三期分期法的三期）第一期:小规模临床试验10-30例正常成人（志愿者、男女相等），注意安全性、耐受性、有效性。不分组,先用动物有效量剂的1/30-1/20开始，进行剂量探索（是在人体进行新药试验的起始期，包括药物耐受性试验与药代动力学研究。其目的是研究人体对药物的耐受性，并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布和消除规律），需确定可用于临床的安全有效剂量范围及合理用药方案第二期:正式临床试验，要对新药的疗效、适应症、不良反应进行详细考察，对新药的安全性作出确切评价。随机对照>200对尽量双盲，评价疗效、适应症、不良反应第三期:扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行。扩大随机对照>600例，需经3个以上单位验证（50-100例），长期使用药观察6个月-1年以上。第四期:推广应用，新药投产后进行的，对已在临床广泛应用的新药进行社会学考察，着重不良反应的考察二、临床试验设计II期临床试验具有良好的代表性、重复性、随机性、合理性。临床试验设计的三大要素是对照组的设立、随机化分组和盲法的原则（1）对照试验：设立对照是指在进行研究过程中，设立条件类似、诊断一致的可供相互比较的组别。是指比较两组患者的治疗效果，一组用已知的有效药物（或称标准药物）作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂作为阴性对照。两组患者条件相似。1.同期对照试验（P134-135)：以同期对照为标准的随机分组对照试验。各组同时分别接受不同的治疗，各组同时进行随访观察，比较其结果的差别，得出疗效的结论。避免了与时间变化有关的许多偏倚。随机分组的同期对照试验具有最高的论证强度。2.安慰剂对照3.交叉对照试验（p135)交叉试验的优点①每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异；②随机分组可避免组间差异；③可避免人为选择偏倚；④需要病例数较少。交叉试验的缺点①应用病种范围受限，对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病(如溃疡病、心肌梗死)以及那些不许可停止治疗(洗脱期)让病情回到第一所段前的疾病，如心力衰竭、昏迷、休克等，都不能采用交叉对照试验；②洗脱期长短依所选药物的半定期和病种、病情而定。过短则难以避免前一阶段治疗的影响，过长则使病人长期不能得到治疗；③每阶段治疗期的长度受到限制，有些药物的有效性可能在试验期内尚未得到充分发挥；④整个研究观察期较长，不能避免病情和观察指标的自然波动。⑥由于整个研究观察期较长，研究对象的依从性不容易得到保证。6.标准对照/药物对照(2)随机化简单随机化：优点:简单缺点:不能保证分组后各组例数相等，只有在样本量足够大的时候，才有可能做到例数相等，不适合小样本临床对照研究。克服方法:试分,发现相差太悬殊,重新制定随机化分配表。一旦试验开始,即不能变动（3）盲法的应用（1）单盲试验：研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道。方法简单、容易进行，可消除受试者的心理偏性，治疗中遇到的问题便于医师及时作出处理，但在收集和评价资料时，有可能受来自研究者所产生的偏倚的影响。有时医护人员在判断疗效标准中对治疗组掌握得松、对照组严，或怕对照组没有得到治疗而感到不安，自觉或不自觉给对照组病人加以“补偿性”治疗等。这些显然会影响试验结果的正确性。（2）双盲试验：执行医疗措施的医护人员和病人都不知道每个病人接受何种治疗，这样可使医生对每个患者询问、检查同样认真负责、实事求是。此法的优点可避免来自病人和医生两方面的偏倚。但双盲试验执行较困难。双盲法试验要求有一整套的完善代号和保密制度，还要有一套保证安全的措施。对一些危重病人的治疗不宜使用。（3）三盲法：即受试者、观察者和资料分析或报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组。它可避免资料分析者引起的偏倚，但执行过程中有时有一定困难，减弱了科研工作中的监督，安全性得不到保证。在临床试验中通常应用“双盲”随机对照试验。随机对照试验的优缺点：优点：①研究结果的对比性好：随机分配，可防止一些干扰因素的影响，并维持两组间情况的相对一致性，从而保证了研究结果的可比性。②随机分配，盲法治疗和分析，其结果与结论，将更为客观可信。③研究对象有一定诊断标准，标化的防治研究措施和评价结果的客观标准，保证试验的可重复性。④用盲法试验可使干扰减到最小程度。⑤统计学分析在随机对照试验的基础上，具有更强的说明力。缺点：①该试验在时间、人力、财力上花费是比较大的；②代表性仅限于合格的被研究病人，所以亦具有一定局限性；③关于医德问题：如安慰剂用得不当，会出现医德问题；④随诊时间较长时，将增加病人流失。治疗性研究中的偏倚（5）霍桑效应：治疗性研究中，在考察新的治疗措施的临床疗效时，受试对象将受到许多特别的关注，而向好的方面转变，并更多向研究人员报告好的结果。这种夸大客观效果的现象，成为霍桑效应。三、评价实验效应的主要指标（P138-139)（一）评价指标选择的基本原则1.尽可能用客观的定量指标(关联性）。2.测定方法有较高的真实性和可靠性。（客观性）3.要易于观察和测量，且易为受试者所接受。（二）常用的指标试验结果的统计学检验与临床意义研究结果有临床意义，且样本量较合适，组间统计学显著性检验p<0.05，意味着假阳性错误水平<0.05，同时，如β错误≤0.1，检验效能≥90%，结果自然有临床及统计学意义。但是，如果样本量过小（<30例），即使p<0.05，为防止抽样误差的影响，下结论应谨慎。同时考虑到统计学和临床意义:有统计学意义,未必有临床意义有明显临床意义,不一定有统计学意义(四）疗效研究的评价标准（P143-144)一、研究对象的代表性1.诊断标准的可靠性2.有无明确的纳入、排除标准3.研究基线是否明确二、分组及组间的可比性1.是否真正随机分组2.对照方式的科学性3.比较组间的均衡性三、治疗方案的实用性1.方案提出的依据2.是否明确、具体、统一3.依从性如何4.有无沾染与混杂四、疗效观察与测量的真实性1测量方法的客观性、敏感性、特异性2.是否盲法测量3.测量质控措施五、资料处理的正确性1.统计学方法的正确性2.是否同时考虑统计学与临床意义六、结果报告的科学性1.是否忠实报告全部结果(正反、全部)2.结论是否为资料所支持随机对照试验交叉试验队列研究病例对照研究横断面研究特前瞻，干预，每个对象都前瞻性研究回顾性研究分析性研究点随机，对照。要接受两种措施的处理，必然得出两种方案的观察结果。的基础范围治疗性或预防性研究慢性病1.检验病因假设。2.评价疾病的防治效果。3.研究疾病的自然史及其长期变动。4.凡在群体中研究某种可能的致病因素或某项措施对固定人群的影响，均可使用队列研究。罕见病，发病危险因素的研究初步了解疾病的有关因素，调查的为患病状况。优点1.组间可比性好。3.防止选择性偏倚好。3.研究对象的诊断确切。4.盲法衡量和分析结果，结果更真实可靠。5.高质量的单个RCT可成为系统评价的可靠资源。1.消除或减少了选择性偏倚、测量性偏倚等误差对试验结果的影响。2.每个受试对象具有自身前后比较，消除了个体差异，可减少样本量。1.研究者亲自观察资料，回忆偏倚小。2.直接计算发病率和RR。3.可验证病因关系。4.有助于了解人群疾病的自然史。5.一种暴露与多种疾病6.样本量大，结果稳定。1适合于罕见病2.样本量少，出结果快。3.一种疾病的多种病因。4.医德问题最少，对患者无害。5.可以使用病史记录1.常用抽样调查，结果有较强的推广意义。2.有来自同一群体的自然形成的通期对照组，结果有可比性。3.可同时观察多种因素。4.无伦理学问题。缺点1.费时费力，易失访，依从性不好。2.严格的纳入、排除标准导致其研究结果的代表性和外在真实性受到一定程度的局限。3.易违背医德问题。1.应用范围小。2.洗脱期。3.失访、退出、依从性下降。4.每个病例每阶段的病情可能不一样。1.不适于罕见病2.大样本3.长期随访4.易发生失访偏倚5.组织工作繁重。1.回忆偏倚大。2.不能计算发病率与RR3.对照组的选择易有偏倚。4.暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差。1.不能获得发病率。2.难以确定先因后果的时相关系。3.研究对象可能处于临床前期而被误认为正常。指标计算暴露组与非暴露组的发病率I1=a/（a+b），I2=c/（c+d）OR优势比：成组法OR=ad/bc。配比法OR=c/b（1：1）相对危险度RR=I1/I2。循证医学概念：循证医学：“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据,同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验,充分考虑病人的价值和愿望,将三者完美地结合制定出病人的治疗措施”。循证医学三个组成部份：证据、技能和经验、患者的选择循证实践的五个步骤：提出相关临床问题、查找研究证据、严格评价证据、根据患者的具体情况应用证据、实践效果的评价循证医学证据的分级一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或Meta分析。•二级：单个的大样本的随机对照试验结果。•三级：前瞻性设有对照组但未用随机方法分组的研究。•四级：无对照的系列病例观察或病例对照研究。•五级：专家意见、传统综述、病例报告循证医学证据的来源国际上主要有四大来源：•Annalsofinternalmedicine出版的ACPJC附刊•循证医学杂志（Evidence-BasedMedicine）（网址：http：//cebm.bmjjournal.com）•Cochrane图书馆（唯一以医护人员为对象的数据库、最易查找，简、繁并存，能直接对话，目前以临床防治性研究证据为主，已收录795个SR，拥有5000-10000个评价者)•临床证据(ClinicalEvidence，Acompendiumofthebestavailableevidenceforeffectivehealthcare)国内外研究的中文证据，目前可以从以下两个来源获取：•中国生物医学文献数据库（CBMdisc，CBM）。•循证医学图书馆（中文光盘版）。系统评价概念：是指针对某一具体的临床问题，系统、全面地查找发表或未发表的临床研究证据、采用严格评价的方法对所获得的证据进行评价，然后采用定量（Meta分析）或定性的方法对所获得的资料进行综合，得出概括性的结论，并且此项工作会随着临床证据的出现而不断更新，从而为循证医学提供当前最好的研究证据。常用于对干预措施疗效的评价，尤其适用于已经有大量临床研究，但研究报告的结果不一致，导致临床决策存在诸多不确定性情况。证据的级别：SR、RCT、CCT、专家意见特征：1.目的明确，清晰并有预先设定的纳入研究标准2.具有严格、透明、可重复的方法3.系统性检索以获取能够满足入选标准的所有研究4.评估纳入研究结果的真实性，如偏倚风险度评价5.对纳入研究的特征和结果进入整体的描述和综合适用范围目前：疗效和干预效果1.某疗法多个RCT的疗效程度和方向不一致或矛盾2.单个RCT样本量小，可靠性差3.受经费和时间的限制，不可能作大规模RCT4.计划新的RCT前，有助于选题和设计5.需要亚组分析特征叙述性文献综述系统评价研究的问题涉及的范畴常较广泛常集中于某一临床问题原始文献来源常未说明、不全面明确，常为多渠道检索方法常未说明有明确的检索策略原始文献的选择常未说明、有潜在偏倚有明确的选择标准原始文献的评价评价方法不统一或未评价有严格的评价方法结果的综合多采用定性方法多采用定量方法结果的推断有时遵循研究依据,较主观多遵循研究依据，较客观结果的更新未定期更新定期根据新试验进行更新',)