CDK46抑制剂在晚期乳腺癌内分泌治疗的临床研究进展

('CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌内分泌治疗的临床研究进展作者：饶彬吴耀忠来源：《中国现代医生》2021年第26期[关键词]乳腺癌;细胞周期;CDK4/6抑制剂;激素受体阳性[中图分类号]R737.9[文献标识码]A[文章编号]1673-9701（2021）26-0188-05ProgressinclinicalresearchofCDK4/6inhibitorsinendocrinetherapyofadvancedbreastcancerRAOBinWUYaozhongDepartmentofBreastSurgery，WuzhouRedCrossHospitalinGuangxiZhuangAutonomousRegion，Wuzhou543002，China[Abstract]Breastcancerranksfirstamongfemalemalignanttumorsinourcountry.Endocrinetherapyhasbetterprognosisinpatientswithhormonereceptor-positive/humanepidermalgrowthfactorreceptor2-negativebreastcancer.However，duetotheemergenceofdrugresistance，thetreatmentbenefitsdecline.WiththedevelopmentofCDK4/6inhibitorsandin-depthexplorationofclinicalresearch，thetherapeuticeffectofadvancedhormonereceptor-positivebreastcancerhasbeenimproved，whichhaschangedthetreatmentmodelofadvancedhormonereceptor-positivebreastcancer.ThisarticlereviewedthemechanismofCDK4/6inhibitorsandclinicalresearchprogressinendocrinetherapyofadvancedbreastcancer.[Keywords]Breastcancer;Cellcycle;CDK4/6inhibitor;Hormonereceptorpositive激素受体阳性型（Hormonereceptorpositivetype，HR+）乳腺癌是指雌激素受体（Estrogenreceptor，ER）和（或）孕激素受体（Progesteronereceptor，PR）表达阳性的患者，其肿瘤细胞的存活和增殖主要依赖雌激素信号通路。对于HR+患者，內分泌治疗为其标准的治疗方案，常见的内分泌治疗药物包括三苯氧胺、氟维司群及芳香化酶抑制剂等[1]。但是由于原发性或继发性耐药的出现，使患者的获益极大地降低，也迫使临床探讨其耐药的机制。引起内分泌药物耐药的机制很多，近年来研究发现与细胞周期蛋白D1-细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclinD1-CDK4/6）信号通路的异常激活有关。CDK4/6联合内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌患者的重要治疗策略。1CDK4/6抑制剂的作用机制细胞周期主要分为DNA合成前期（ProphaseofDNAsynthesis，G1期）、DNA合成期（DNAsynthesisperiod，S期）、DNA合成后期（LatestageofDNAsynthesis，G2期）及有丝分裂期（Mitosis，M期）四个期。G1/S检查点决定着细胞DNA是否开始复制。cyclinD和CDK4或CDK6结合调控着早期G1期。在G1期cyclinD与CDK4或CDK6形成复合物，使视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因产物（Retinoblastomatumorsuppressorgeneproducts，RB）高磷酸化，释放转录因子E2F，从而激活S期基因，细胞周期从G1期进入S期[2-3]。CDK4/6抑制剂可阻断CDK4/6激酶活性，使RB蛋白磷酸化水平下降，抑制转录因子E2F的释放，控制癌细胞过度增殖和分裂，从而抑制乳腺癌细胞生长[4]。Finn等[5-6]研究发现，CDK4/6抑制剂对雌激素受体阳性（Estrogenreceptorpositive，ER+）的细胞株抑制作用最明显，而对基底细胞样型最不敏感。体内外研究表明通过抑制CDK4/6激酶活性可以抑制HR+型乳腺癌细胞的增殖。CDK4/6抑制剂与他莫西芬、氟维司群具有协同作用，并且CDK4/6抑制剂能使耐药细胞对他莫昔芬再次敏感。基于cyclinD1-CDK4/6信号通路在HR+细胞抗雌激素治疗中的作用及上述的前期体内外模型结果，提示CDK4/6抑制剂联合抗雌激素治疗的可能性。2临床研究2.1CDK4/6抑制剂在乳腺癌内分泌一线治疗的临床研究PALOMA-1是一个临床Ⅱ期研究，在绝经后激素受体阳性型及人表皮生长因子受体2阴性（Hormonereceptorpositiveandhumanepidermalgrowthfactorreceptor2negative，HR+/HER2-）晚期乳腺癌（Advancedbreastcancer，ABC）患者一线治疗中比较来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂药物Palbociclib的作用[7]。结果显示，Palbociclib联合来曲唑治疗与来曲唑单药相比，无进展生存期（Progressionfreesurvival，PFS）显著获益（20.2个月vs.10.2个月，HR=0.488，PPALOMA-2研究是一项大规模、国际多中心的Ⅲ期临床研究[9]。在绝经后HR+/HER2-ABC患者一线治疗中，666例患者按21∶随机分配至Palbociclib联合来曲唑组、安慰剂联合来曲唑组。结果显示，palbociclib聯合来曲唑组中位PFS为24.8个月，安慰剂联合来曲唑组为14.5个月（HR=0.580，P<0.000001）。试验组的安全性良好与之前的研究相似。PALOMA-2是第一个把HR+晚期乳腺癌患者的中位PFS延长到超过2年的Ⅲ期临床研究，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的一大突破。Ⅲ期MONALEESA-2临床研究，观察ribociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效与安全性[10]。独立数据监测委员会的中期分析显示，ribociclib联合来曲唑（ribociclib组）与安慰剂联合来曲唑（安慰剂组）相比，可显著改善患者的PFS，安慰剂组的中位PFS期为14.7个月，ribociclib组的中位PFS则尚未达到（HR=0.556，P=0.00000329）。与安慰剂组相比，ribociclib组的客观缓解率（Objectiveremissionrat，ORR）（53%vs.37%，P=0.00028）与临床获益率（Clinicalbenefitrate，CBR）（80%vs.72%，P=0.020）均显著提高。常见不良反应对比，ribociclib组较安慰剂组有中性粒细胞降低（59%vs.1%），白细胞降低（21%vs.1%），淋巴细胞降低（7%vs.1%），丙氨酸氨基转移酶升高（9%vs.1%），谷草转氨酶升高（6%vs.1%）。MONALEESA-7研究，按11∶随机分配进入Ribociclib联合他莫昔芬或非甾体类芳香酶抑制剂（nonsteroidalaromataseinhibitors，NSAI）+戈舍瑞林（Ribociclib组）或安慰剂组联合他莫昔芬或NSAI+戈舍瑞林（安慰剂组）[11]。结果显示，Ribociclib组较安慰剂组中位PFS得到显著延长（23.8个月vs.13.0个月，HR=0.55，P<0.0001）。任何一组10%以上患者报告的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少（Ribociclib组61%，安慰剂组4%）。2020年圣安东尼奥乳腺癌会议更新OS数据，中位随访时间达53.5个月，Ribociclib组与安慰剂组相比仍具有OS获益，中位OS分别为58.7个月和48.0个月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96）[12]。MONALEESA-7研究作为全球首个将CDK4/6抑制剂应用于绝经前HR+/HER2-ABC一线治疗的大型临床试验，提示对绝经前的女性，在内分泌治疗的基础上，使用CDK4/6抑制剂联合治疗可以改善患者预后，延长总生存[13-14]。MONARCH-3是一项针对绝经后HR+/HER2-ABC患者（未接受过系统治疗）的Ⅲ期临床研究[15]。如曾行新辅助或辅助内分泌治疗，无病间期应从完成内分泌治疗后>12个月。患者以2：1随机接受Abemaciclib联合NSAI对比安慰剂联合NSAI。中位随访时间17.8个月，Abemaciclib联合NSAI的ORR达到59.2%，高于安慰剂联合NSAI的43.8%（P=0.004）。Abemaciclib治疗的中位PFS尚未达到，而安慰剂联合NSAI的中位PFS为14.7个月（HR=0.54，PFLIPPER研究，共纳入189例绝经后初诊IV≥期或完成5年辅助内分泌治疗后超过12个月复发的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按照11∶比例随机分配至氟维司群+Palbociclib组和氟维司群+安慰剂组[16]。中位随访28.6个月，氟维司群+Palbociclib组较氟维司群+安慰剂组提高了1年PFS率（83.5%vs.71.9%，HR=0.55，P=0.064），提高中位PFS（31.8vs.22.0个月，HR=0.52，P=0.002）及ORR（68.3%vs.42.2%，P=0.004）。PARSIFAL研究，共入组486例既往内分泌治疗敏感且在晚期阶段未接受过治疗的患者，1：1随机分配接受Palbociclib+氟维司群或Palbociclib+来曲唑治疗[17]。中位随访32个月显示，Palbociclib+氟维司群和Palbociclib+来曲唑组的中位PFS分别为27.9个月、32.8个月（HR=1.1，P=0.321），3年OS率分别为79.4%、77.1%（HR=1，P=0.986），ORR分别为46.5%、50.2%，CBR分别为70.8%、69.1%，差异无统计学意义。PARSIFAL研究作为第一个头对头对比氟维司群+CDK4/6抑制剂和来曲唑+CDK4/6抑制剂的研究，未能确定氟维司群/来曲唑联合Palbociclib用于一线内分泌治疗敏感晚期乳腺癌的优效性。2.2CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗内分泌耐药的临床研究PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机的Ⅲ期研究，对比氟维司群联合Palbociclib（Palbociclib组）和氟维司群联合安慰剂治疗（安慰剂组）既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-ABC患者[18]。中位随访44.8个月，Palbociclib组和安慰剂组两组中位PFS分别为11.2个月和4.6个月（HR=0.497;P<0.000001）;两组的中位OS分别为34.9个月和28.0个月（HR=0.810，P=0.090），OS绝对获益为6.9个月，OS呈现获益趋势，但差异并未达到预期的统计学显著性阈值。但在预先设定的内分泌敏感亚组里（占到整体人群的79%），Palbociclib组和安慰剂组的OS分别为39.7个月和29.7个月（HR=0.72，95%CI：0.55～0.94）。PALOMA-3进一步证实Palbociclib在逆转内分泌耐药方面的优势。PALOMA-2研究是一项大规模、国际多中心的Ⅲ期临床研究[9]。在绝经后HR+/HER2-ABC患者一线治疗中，666例患者按21∶随机分配至Palbociclib联合来曲唑组、安慰剂联合来曲唑组。结果显示，palbociclib联合来曲唑组中位PFS为24.8个月，安慰剂联合来曲唑组为14.5个月（HR=0.580，P<0.000001）。试验组的安全性良好与之前的研究相似。PALOMA-2是第一个把HR+晚期乳腺癌患者的中位PFS延长到超过2年的Ⅲ期临床研究，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的一大突破。Ⅲ期MONALEESA-2临床研究，观察ribociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效与安全性[10]。独立数据监测委员会的中期分析显示，ribociclib联合来曲唑（ribociclib组）与安慰剂联合来曲唑（安慰剂组）相比，可显著改善患者的PFS，安慰剂组的中位PFS期为14.7个月，ribociclib组的中位PFS则尚未达到（HR=0.556，P=0.00000329）。与安慰剂组相比，ribociclib组的客观缓解率（Objectiveremissionrat，ORR）（53%vs.37%，P=0.00028）与临床获益率（Clinicalbenefitrate，CBR）（80%vs.72%，P=0.020）均显著提高。常见不良反应对比，ribociclib组较安慰剂组有中性粒细胞降低（59%vs.1%），白细胞降低（21%vs.1%），淋巴细胞降低（7%vs.1%），丙氨酸氨基转移酶升高（9%vs.1%），谷草转氨酶升高（6%vs.1%）。MONALEESA-7研究，按11∶随机分配进入Ribociclib联合他莫昔芬或非甾体类芳香酶抑制剂（nonsteroidalaromataseinhibitors，NSAI）+戈舍瑞林（Ribociclib组）或安慰剂组联合他莫昔芬或NSAI+戈舍瑞林（安慰剂组）[11]。结果显示，Ribociclib组较安慰剂组中位PFS得到显著延长（23.8个月vs.13.0个月，HR=0.55，P<0.0001）。任何一组10%以上患者报告的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少（Ribociclib组61%，安慰剂组4%）。2020年圣安东尼奥乳腺癌会议更新OS数据，中位随访时间达53.5个月，Ribociclib组与安慰剂组相比仍具有OS获益，中位OS分别为58.7个月和48.0个月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96）[12]。MONALEESA-7研究作为全球首个将CDK4/6抑制剂应用于绝经前HR+/HER2-ABC一线治疗的大型临床试验，提示对絕经前的女性，在内分泌治疗的基础上，使用CDK4/6抑制剂联合治疗可以改善患者预后，延长总生存[13-14]。MONARCH-3是一项针对绝经后HR+/HER2-ABC患者（未接受过系统治疗）的Ⅲ期临床研究[15]。如曾行新辅助或辅助内分泌治疗，无病间期应从完成内分泌治疗后>12个月。患者以2：1随机接受Abemaciclib联合NSAI对比安慰剂联合NSAI。中位随访时间17.8个月，Abemaciclib联合NSAI的ORR达到59.2%，高于安慰剂联合NSAI的43.8%（P=0.004）。Abemaciclib治疗的中位PFS尚未达到，而安慰剂联合NSAI的中位PFS为14.7个月（HR=0.54，PFLIPPER研究，共纳入189例绝经后初诊IV≥期或完成5年辅助内分泌治疗后超过12个月复发的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按照11∶比例随机分配至氟维司群+Palbociclib组和氟维司群+安慰剂组[16]。中位随访28.6个月，氟维司群+Palbociclib组较氟维司群+安慰剂组提高了1年PFS率（83.5%vs.71.9%，HR=0.55，P=0.064），提高中位PFS（31.8vs.22.0个月，HR=0.52，P=0.002）及ORR（68.3%vs.42.2%，P=0.004）。PARSIFAL研究，共入组486例既往内分泌治疗敏感且在晚期阶段未接受过治疗的患者，1：1随机分配接受Palbociclib+氟维司群或Palbociclib+来曲唑治疗[17]。中位随访32个月显示，Palbociclib+氟维司群和Palbociclib+来曲唑组的中位PFS分别为27.9个月、32.8个月（HR=1.1，P=0.321），3年OS率分别为79.4%、77.1%（HR=1，P=0.986），ORR分别为46.5%、50.2%，CBR分别为70.8%、69.1%，差异无统计学意义。PARSIFAL研究作为第一个头对头对比氟维司群+CDK4/6抑制剂和来曲唑+CDK4/6抑制剂的研究，未能确定氟维司群/来曲唑联合Palbociclib用于一线内分泌治疗敏感晚期乳腺癌的优效性。2.2CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗内分泌耐药的临床研究PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机的Ⅲ期研究，对比氟维司群联合Palbociclib（Palbociclib组）和氟维司群联合安慰剂治疗（安慰剂组）既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-ABC患者[18]。中位随访44.8个月，Palbociclib组和安慰剂组两组中位PFS分别为11.2个月和4.6个月（HR=0.497;P<0.000001）;两组的中位OS分别为34.9个月和28.0个月（HR=0.810，P=0.090），OS绝对获益为6.9个月，OS呈现获益趋势，但差异并未达到预期的统计学显著性阈值。但在预先设定的内分泌敏感亚组里（占到整体人群的79%），Palbociclib组和安慰剂组的OS分别为39.7个月和29.7个月（HR=0.72，95%CI：0.55～0.94）。PALOMA-3进一步证实Palbociclib在逆转内分泌耐药方面的优势。PALOMA-2研究是一项大规模、国际多中心的Ⅲ期临床研究[9]。在绝经后HR+/HER2-ABC患者一线治疗中，666例患者按21∶随机分配至Palbociclib联合来曲唑组、安慰剂联合来曲唑组。结果显示，palbociclib联合来曲唑组中位PFS为24.8个月，安慰剂联合来曲唑组为14.5个月（HR=0.580，P<0.000001）。试验组的安全性良好与之前的研究相似。PALOMA-2是第一个把HR+晚期乳腺癌患者的中位PFS延长到超过2年的Ⅲ期临床研究，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的一大突破。Ⅲ期MONALEESA-2临床研究，观察ribociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效与安全性[10]。独立数据监测委员会的中期分析显示，ribociclib联合来曲唑（ribociclib组）与安慰剂联合来曲唑（安慰剂组）相比，可显著改善患者的PFS，安慰剂组的中位PFS期为14.7个月，ribociclib组的中位PFS则尚未达到（HR=0.556，P=0.00000329）。与安慰剂组相比，ribociclib组的客观缓解率（Objectiveremissionrat，ORR）（53%vs.37%，P=0.00028）与临床获益率（Clinicalbenefitrate，CBR）（80%vs.72%，P=0.020）均显著提高。常见不良反应对比，ribociclib组较安慰剂组有中性粒细胞降低（59%vs.1%），白细胞降低（21%vs.1%），淋巴细胞降低（7%vs.1%），丙氨酸氨基转移酶升高（9%vs.1%），谷草转氨酶升高（6%vs.1%）。MONALEESA-7研究，按11∶随机分配进入Ribociclib联合他莫昔芬或非甾体类芳香酶抑制剂（nonsteroidalaromataseinhibitors，NSAI）+戈舍瑞林（Ribociclib组）或安慰剂组联合他莫昔芬或NSAI+戈舍瑞林（安慰剂组）[11]。结果显示，Ribociclib组较安慰剂组中位PFS得到显著延长（23.8个月vs.13.0个月，HR=0.55，P<0.0001）。任何一组10%以上患者报告的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少（Ribociclib组61%，安慰剂组4%）。2020年圣安东尼奥乳腺癌会议更新OS数据，中位随访时间达53.5个月，Ribociclib组与安慰剂组相比仍具有OS获益，中位OS分别为58.7个月和48.0个月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96）[12]。MONALEESA-7研究作为全球首个将CDK4/6抑制剂应用于绝经前HR+/HER2-ABC一线治疗的大型临床试验，提示对绝经前的女性，在内分泌治疗的基础上，使用CDK4/6抑制剂联合治疗可以改善患者预后，延长总生存[13-14]。MONARCH-3是一项针对绝经后HR+/HER2-ABC患者（未接受过系统治疗）的Ⅲ期临床研究[15]。如曾行新辅助或辅助内分泌治疗，无病间期应从完成内分泌治疗后>12个月。患者以2：1随机接受Abemaciclib联合NSAI对比安慰剂联合NSAI。中位随访时间17.8个月，Abemaciclib联合NSAI的ORR达到59.2%，高于安慰剂联合NSAI的43.8%（P=0.004）。Abemaciclib治疗的中位PFS尚未达到，而安慰剂联合NSAI的中位PFS為14.7个月（HR=0.54，PFLIPPER研究，共纳入189例绝经后初诊IV≥期或完成5年辅助内分泌治疗后超过12个月复发的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按照11∶比例随机分配至氟维司群+Palbociclib组和氟维司群+安慰剂组[16]。中位随访28.6个月，氟维司群+Palbociclib组较氟维司群+安慰剂组提高了1年PFS率（83.5%vs.71.9%，HR=0.55，P=0.064），提高中位PFS（31.8vs.22.0个月，HR=0.52，P=0.002）及ORR（68.3%vs.42.2%，P=0.004）。PARSIFAL研究，共入组486例既往内分泌治疗敏感且在晚期阶段未接受过治疗的患者，1：1随机分配接受Palbociclib+氟维司群或Palbociclib+来曲唑治疗[17]。中位随访32个月显示，Palbociclib+氟维司群和Palbociclib+来曲唑组的中位PFS分别为27.9个月、32.8个月（HR=1.1，P=0.321），3年OS率分别为79.4%、77.1%（HR=1，P=0.986），ORR分别为46.5%、50.2%，CBR分别为70.8%、69.1%，差异无统计学意义。PARSIFAL研究作为第一个头对头对比氟维司群+CDK4/6抑制剂和来曲唑+CDK4/6抑制剂的研究，未能确定氟维司群/来曲唑联合Palbociclib用于一线内分泌治疗敏感晚期乳腺癌的优效性。2.2CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗内分泌耐药的临床研究PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机的Ⅲ期研究，对比氟维司群联合Palbociclib（Palbociclib组）和氟维司群联合安慰剂治疗（安慰剂组）既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-ABC患者[18]。中位随访44.8个月，Palbociclib组和安慰剂组两组中位PFS分别为11.2个月和4.6个月（HR=0.497;P<0.000001）;两组的中位OS分别为34.9个月和28.0个月（HR=0.810，P=0.090），OS绝对获益为6.9个月，OS呈现获益趋势，但差异并未达到预期的统计学显著性阈值。但在预先设定的内分泌敏感亚组里（占到整体人群的79%），Palbociclib组和安慰剂组的OS分别为39.7个月和29.7个月（HR=0.72，95%CI：0.55～0.94）。PALOMA-3进一步证实Palbociclib在逆转内分泌耐药方面的优势。PALOMA-2研究是一项大规模、国际多中心的Ⅲ期临床研究[9]。在绝经后HR+/HER2-ABC患者一线治疗中，666例患者按21∶随机分配至Palbociclib联合来曲唑组、安慰剂联合来曲唑组。结果显示，palbociclib联合来曲唑组中位PFS为24.8个月，安慰剂联合来曲唑组为14.5个月（HR=0.580，P<0.000001）。试验组的安全性良好与之前的研究相似。PALOMA-2是第一个把HR+晚期乳腺癌患者的中位PFS延长到超过2年的Ⅲ期临床研究，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的一大突破。Ⅲ期MONALEESA-2临床研究，观察ribociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效与安全性[10]。独立数据监测委员会的中期分析显示，ribociclib联合来曲唑（ribociclib组）与安慰剂联合来曲唑（安慰剂组）相比，可显著改善患者的PFS，安慰剂组的中位PFS期为14.7个月，ribociclib组的中位PFS则尚未达到（HR=0.556，P=0.00000329）。与安慰剂组相比，ribociclib组的客观缓解率（Objectiveremissionrat，ORR）（53%vs.37%，P=0.00028）与临床获益率（Clinicalbenefitrate，CBR）（80%vs.72%，P=0.020）均显著提高。常见不良反应对比，ribociclib组较安慰剂组有中性粒细胞降低（59%vs.1%），白细胞降低（21%vs.1%），淋巴细胞降低（7%vs.1%），丙氨酸氨基转移酶升高（9%vs.1%），谷草转氨酶升高（6%vs.1%）。MONALEESA-7研究，按11∶随机分配进入Ribociclib联合他莫昔芬或非甾体类芳香酶抑制剂（nonsteroidalaromataseinhibitors，NSAI）+戈舍瑞林（Ribociclib组）或安慰剂组联合他莫昔芬或NSAI+戈舍瑞林（安慰剂组）[11]。结果显示，Ribociclib组较安慰剂组中位PFS得到显著延长（23.8个月vs.13.0个月，HR=0.55，P<0.0001）。任何一组10%以上患者报告的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少（Ribociclib组61%，安慰剂组4%）。2020年圣安东尼奥乳腺癌会议更新OS数据，中位随访时间达53.5个月，Ribociclib组与安慰剂组相比仍具有OS获益，中位OS分别为58.7个月和48.0个月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96）[12]。MONALEESA-7研究作为全球首个将CDK4/6抑制剂应用于绝经前HR+/HER2-ABC一线治疗的大型临床试验，提示对绝经前的女性，在内分泌治疗的基础上，使用CDK4/6抑制剂联合治疗可以改善患者预后，延长总生存[13-14]。MONARCH-3是一项针对绝经后HR+/HER2-ABC患者（未接受过系统治疗）的Ⅲ期临床研究[15]。如曾行新辅助或辅助内分泌治疗，无病间期应从完成內分泌治疗后>12个月。患者以2：1随机接受Abemaciclib联合NSAI对比安慰剂联合NSAI。中位随访时间17.8个月，Abemaciclib联合NSAI的ORR达到59.2%，高于安慰剂联合NSAI的43.8%（P=0.004）。Abemaciclib治疗的中位PFS尚未达到，而安慰剂联合NSAI的中位PFS为14.7个月（HR=0.54，PFLIPPER研究，共纳入189例绝经后初诊IV≥期或完成5年辅助内分泌治疗后超过12个月复发的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按照11∶比例随机分配至氟维司群+Palbociclib组和氟维司群+安慰剂组[16]。中位随访28.6个月，氟维司群+Palbociclib组较氟维司群+安慰剂组提高了1年PFS率（83.5%vs.71.9%，HR=0.55，P=0.064），提高中位PFS（31.8vs.22.0个月，HR=0.52，P=0.002）及ORR（68.3%vs.42.2%，P=0.004）。PARSIFAL研究，共入组486例既往内分泌治疗敏感且在晚期阶段未接受过治疗的患者，1：1随机分配接受Palbociclib+氟维司群或Palbociclib+来曲唑治疗[17]。中位随访32个月显示，Palbociclib+氟维司群和Palbociclib+来曲唑组的中位PFS分别为27.9个月、32.8个月（HR=1.1，P=0.321），3年OS率分别为79.4%、77.1%（HR=1，P=0.986），ORR分别为46.5%、50.2%，CBR分别为70.8%、69.1%，差异无统计学意义。PARSIFAL研究作为第一个头对头对比氟维司群+CDK4/6抑制剂和来曲唑+CDK4/6抑制剂的研究，未能确定氟维司群/来曲唑联合Palbociclib用于一线内分泌治疗敏感晚期乳腺癌的优效性。2.2CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗内分泌耐药的临床研究PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机的Ⅲ期研究，对比氟维司群联合Palbociclib（Palbociclib组）和氟维司群联合安慰剂治疗（安慰剂组）既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-ABC患者[18]。中位随访44.8个月，Palbociclib组和安慰剂组两组中位PFS分别为11.2个月和4.6个月（HR=0.497;P<0.000001）;两组的中位OS分别为34.9个月和28.0个月（HR=0.810，P=0.090），OS绝对获益为6.9个月，OS呈现获益趋势，但差异并未达到预期的统计学显著性阈值。但在预先设定的内分泌敏感亚组里（占到整体人群的79%），Palbociclib组和安慰剂组的OS分别为39.7个月和29.7个月（HR=0.72，95%CI：0.55～0.94）。PALOMA-3进一步证实Palbociclib在逆转内分泌耐药方面的优势。PALOMA-2研究是一项大规模、国际多中心的Ⅲ期临床研究[9]。在绝经后HR+/HER2-ABC患者一线治疗中，666例患者按21∶随机分配至Palbociclib联合来曲唑组、安慰剂联合来曲唑组。结果显示，palbociclib联合来曲唑组中位PFS为24.8个月，安慰剂联合来曲唑组为14.5个月（HR=0.580，P<0.000001）。试验组的安全性良好与之前的研究相似。PALOMA-2是第一个把HR+晚期乳腺癌患者的中位PFS延长到超过2年的Ⅲ期临床研究，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的一大突破。Ⅲ期MONALEESA-2临床研究，观察ribociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效与安全性[10]。独立数据监测委员会的中期分析显示，ribociclib联合来曲唑（ribociclib组）与安慰剂联合来曲唑（安慰剂组）相比，可显著改善患者的PFS，安慰剂组的中位PFS期为14.7个月，ribociclib组的中位PFS则尚未达到（HR=0.556，P=0.00000329）。与安慰剂组相比，ribociclib组的客观缓解率（Objectiveremissionrat，ORR）（53%vs.37%，P=0.00028）与临床获益率（Clinicalbenefitrate，CBR）（80%vs.72%，P=0.020）均显著提高。常见不良反应对比，ribociclib组较安慰剂组有中性粒细胞降低（59%vs.1%），白细胞降低（21%vs.1%），淋巴细胞降低（7%vs.1%），丙氨酸氨基转移酶升高（9%vs.1%），谷草转氨酶升高（6%vs.1%）。MONALEESA-7研究，按11∶随机分配进入Ribociclib联合他莫昔芬或非甾体类芳香酶抑制剂（nonsteroidalaromataseinhibitors，NSAI）+戈舍瑞林（Ribociclib组）或安慰剂组联合他莫昔芬或NSAI+戈舍瑞林（安慰剂组）[11]。结果显示，Ribociclib组较安慰剂组中位PFS得到显著延长（23.8个月vs.13.0个月，HR=0.55，P<0.0001）。任何一组10%以上患者报告的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少（Ribociclib组61%，安慰剂组4%）。2020年圣安东尼奥乳腺癌会议更新OS数据，中位随访时间达53.5个月，Ribociclib组与安慰剂组相比仍具有OS获益，中位OS分別为58.7个月和48.0个月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96）[12]。MONALEESA-7研究作为全球首个将CDK4/6抑制剂应用于绝经前HR+/HER2-ABC一线治疗的大型临床试验，提示对绝经前的女性，在内分泌治疗的基础上，使用CDK4/6抑制剂联合治疗可以改善患者预后，延长总生存[13-14]。MONARCH-3是一项针对绝经后HR+/HER2-ABC患者（未接受过系统治疗）的Ⅲ期临床研究[15]。如曾行新辅助或辅助内分泌治疗，无病间期应从完成内分泌治疗后>12个月。患者以2：1随机接受Abemaciclib联合NSAI对比安慰剂联合NSAI。中位随访时间17.8个月，Abemaciclib联合NSAI的ORR达到59.2%，高于安慰剂联合NSAI的43.8%（P=0.004）。Abemaciclib治疗的中位PFS尚未达到，而安慰剂联合NSAI的中位PFS为14.7个月（HR=0.54，PFLIPPER研究，共纳入189例绝经后初诊IV≥期或完成5年辅助内分泌治疗后超过12个月复发的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按照11∶比例随机分配至氟维司群+Palbociclib组和氟维司群+安慰剂组[16]。中位随访28.6个月，氟维司群+Palbociclib组较氟维司群+安慰剂组提高了1年PFS率（83.5%vs.71.9%，HR=0.55，P=0.064），提高中位PFS（31.8vs.22.0个月，HR=0.52，P=0.002）及ORR（68.3%vs.42.2%，P=0.004）。PARSIFAL研究，共入组486例既往内分泌治疗敏感且在晚期阶段未接受过治疗的患者，1：1随机分配接受Palbociclib+氟维司群或Palbociclib+来曲唑治疗[17]。中位随访32个月显示，Palbociclib+氟维司群和Palbociclib+来曲唑组的中位PFS分别为27.9个月、32.8个月（HR=1.1，P=0.321），3年OS率分别为79.4%、77.1%（HR=1，P=0.986），ORR分别为46.5%、50.2%，CBR分别为70.8%、69.1%，差异无统计学意义。PARSIFAL研究作为第一个头对头对比氟维司群+CDK4/6抑制剂和来曲唑+CDK4/6抑制剂的研究，未能确定氟维司群/来曲唑联合Palbociclib用于一线内分泌治疗敏感晚期乳腺癌的优效性。2.2CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗内分泌耐药的临床研究PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机的Ⅲ期研究，对比氟维司群联合Palbociclib（Palbociclib组）和氟维司群联合安慰剂治疗（安慰剂组）既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-ABC患者[18]。中位随访44.8个月，Palbociclib组和安慰剂组两组中位PFS分别为11.2个月和4.6个月（HR=0.497;P<0.000001）;两组的中位OS分别为34.9个月和28.0个月（HR=0.810，P=0.090），OS绝对获益为6.9个月，OS呈现获益趋势，但差异并未达到预期的统计学显著性阈值。但在预先设定的内分泌敏感亚组里（占到整体人群的79%），Palbociclib组和安慰剂组的OS分别为39.7个月和29.7个月（HR=0.72，95%CI：0.55～0.94）。PALOMA-3进一步证实Palbociclib在逆转内分泌耐药方面的优势。',)