2023-CSCO基因阳性晚期NSCLC治疗更新(全文)

('2023CSCO基因阳性晚期NSCLC治疗更新（全文）CSCO指南更新要点本次NSCLC指南更新主要在于靶向治疗与免疫治疗的应用策略与治疗药物更新。对于适宜手术的早期患者，新增术后辅助免疫治疗（阿替利珠单抗，基于IMpower010研究）和术前新辅助免疫治疗（纳武利尤单抗，基于CheckMate816研究）作为Ⅰ级推荐；对于Ⅳ期驱动基因阴性的非鳞癌患者，新增特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类、紫杉醇聚合物胶束联合铂类方案为Ⅰ级推荐；对于Ⅳ期驱动基因阴性的鳞癌患者，增加斯鲁利单抗/派安普利单抗联合（白蛋白）紫杉醇和卡铂、紫杉醇聚合物胶束联合铂类方案作为Ⅰ级推荐。对于IV期驱动基因阳性的患者，新增多种常见靶点（EGFR）及少见靶点的一线治疗药物，其中靶向治疗药物的更新大部分位于少见靶点领域，包括对既往Ⅰ级推荐的检测靶点ALK融合、ROS1融合、RET融合等的治疗药物更新，以及对本次升级为Ⅰ级推荐的检测靶点BRAFV600突变、NTRK融合基因的靶向治疗药物更新。此外，新版指南还强化了肺癌新辅助治疗后病理评估的重要性，并上调了部分分子分型检测的推荐级别。检测先行：分子分型检测指导治疗决策分子分型检测是NSCLC实施靶向治疗的前提，准确且快速地筛选出能从靶向治疗获益的人群，对诊疗策略的制定至关重要。目前临床上的检测方式可分为传统的组织活检及新兴的液体活检，方法涉及IHC检测、FISH检测、DNA及RNANGS等。在推荐检测的种类上，既往指南要求对非鳞癌的组织标本进行EGFR、ALK、ROS1、RET融合及MET14外显子跳跃突变的分子检测（Ⅰ级推荐），新版指南将BRAFV600突变，NTRK融合基因检测由Ⅱ级推荐升至Ⅰ级推荐。靶向治疗：晚期驱动基因阳性NSCLC患者指南更新EGFREGFR敏感突变NSCLC的一线治疗中，新增了三代TKI伏美替尼作为Ⅰ级推荐，基于其显著的PFS改善和进入国家医保目录带来的药物可及性提高。FURLONG研究显示[1]，伏美替尼一线治疗对比吉非替尼可显著延长中位无进展生存期（mPFS）（20.8个月vs11.1个月，HR=0.44）。对于EGFRex20ins而言，指南更新将莫博赛替尼作为后线治疗的Ⅰ级推荐，是基于其治疗含铂化疗期间或之后进展的EGFRex20ins突变患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据：中位生存时间（mOS）为24.0个月，mPFS7.3个月，客观缓解率（ORR）为28%，且安全可控[2]。ALK在“三代同堂”的ALK-TKIs中，布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼作为一线治疗及后线治疗的Ⅰ级推荐被写入指南更新，阿来替尼则作为唯一的“优先推荐”位居ALK阳性NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐榜首，这与其有效性、安全性、药物可及性、大量临床用药体验等多方面优势的综合叠加密切相关。现有的ALK-TKIs中，一代TKI克唑替尼是使用经验最丰富的药物，但PFS获益和颅内病变控制是该药的短板。三代TKI洛拉替尼在耐药突变的覆盖和颅内病灶治疗上具有优势，但中枢神经系统（CNS）不良反应如抑郁、认知障碍等同样是临床面临的难点。二代药物阿来替尼则在具备一定程度使用经验的同时，拥有良好的血脑屏障（BBB）穿透力。ALESIA研究显示[3]，其对于亚裔患者而言疗效优异，一线治疗PFS获益显著延长（一线mPFS首次突破40个月，长达41.6个月），且安全性良好。除此之外，获批后近5年的临床应用经验亦显示，阿来替尼的不良反应更为少见且可控，且对于需要合并用药的患者而言，其药物相互作用也更为少见。ROS1在NSCLC的众多少见靶点中，ROS1基因融合因其“多种实体瘤可见”的特点和突变阳性患者较高的CNS转移率而热度颇高。本次指南更新上调恩曲替尼为一线治疗Ⅰ级推荐。恩曲替尼是国内首个获批的具有明确CNS疗效的ROS1抑制剂，更是能覆盖ROS1/NTRK等多靶点的TKI抑制剂。STARTRK-1，STARTRK-2和ALKA-372-001三项临床研究的汇总分析显示[4]，恩曲替尼治疗局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者的ORR为77.0%，mPFS为19.0个月，中位缓解持续时间（DoR）为24.6个月。更值得关注的是，恩曲替尼优秀的BBB穿透能力使其具备突出的颅内缓解率（55.0%）和预防性脑保护作用，从而解决了一代ROS1抑制剂面临的脑转移难题。NTRK本次指南更新上调恩曲替尼、拉罗替尼为Ⅳ期NTRK融合NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐。一项发表于NEJM上纳入55例NTRK融合实体瘤患者的研究显示[5]：拉罗替尼治疗ORR为75%，1年时的研究者评估提示71%的患者应答持续，55%的患者保持无进展。ARTRK-1，STARTRK-2和ALKA-372-001三项临床研究的汇总分析显示[6]，恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤患者的ORR为57.0%，mPFS为11.2个月，DoR为10.4个月，颅内ORR为50.0%，亚组数据也进一步呈现了恩曲替尼在中国人群中的安全性及有效性。其它近年来国内外针对少见靶点的临床研究接连实现突破，针对BRAFV600/MET14外显子/RET/KRASG12C突变的多种药物已获得美国FDA或NMPA批准上市，HER2突变NSCLC的靶向治疗也逐渐迎来曙光。一项达拉非尼联合曲美替尼用于一线治疗的Ⅱ期临床研究显示[7]，其ORR为64%，mPFS为10.9个月，mDoR为10.4个月。目前NMPA已批准达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600突变的晚期NSCLC并纳入医保。本次指南更新也将其纳入Ⅰ级推荐。而针对MET14外显子突变、RET融合和KRASG12C突变的晚期NSCLC患者，相关Ⅱ期临床研究[8]、ARROW研究[9]、KRYSTAL01研究[10]等也分别呈现出了赛沃替尼、普拉替尼及Adagasib带来的临床获益。本次更新中，赛沃替尼和普拉替尼被列入Ⅰ级推荐，Adagasib因未在国内上市因此仅作为Ⅲ级推荐。德喜曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC的治疗中也显示出了良好的抗肿瘤活性，研究显示其ORR、mPFS、mOS分别为55%、8.2个月和17.8个月[11]，本次经专家组投票上调为Ⅲ级推荐。结语CSCO指南会以每年一次的频率召开，聚焦中国患者群体与本土化策略，发布更适合中国国情、更具普及性的常见恶性肿瘤诊疗指南。NSCLC领域近年来的热点之一当属少见靶点相关研究，不但驱动基因的检测方法致力于推陈出新，治疗药物也在创新与突破中持续更新迭代，在刷新PFS与OS数据的同时也为患者带来了更长生存。然而少见突变因其临床发生率低，在检测与治疗上仍然面临着多种问题。未来希望临床实践能更多地着眼于少见靶点规范化诊疗流程，助力分子检测与药物研发向前迈进，从而为更多患者提供兼具生存时间与生活质量的多角度获益。参考文献：[1]ShiY,etal.Furmonertinib(AST2818)versusgefitinibasfirst-linetherapyforChinesepatientswithlocallyadvancedormetastaticEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(FURLONG):amulticentre,double-blind,randomisedphase3study.LancetRespirMed.PublishedonJun2,2022.[2]ZhouC,etal.TreatmentOutcomesandSafetyofMobocertinibinPlatinum-PretreatedPatientsWithEGFRExon20Insertion-PositiveMetastaticNon-SmallCellLungCancer:APhase1/2Open-labelNonrandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.2021;7(12):e214761.[3]PetersS,etal.AlectinibversusCrizotinibinUntreatedALK-PositiveNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.2017;377(9):829-838.[4]DrilonA,etal.EntrectinibinROS1fusion-positivenon-small-celllungcancer:integratedanalysisofthreephase1-2trials.LancetOncol.2020;21(2):261-270.[5]PlanchardD,etal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithpreviouslytreatedBRAF(V600E)-mutantmetastaticnon-smallcelllungcancer:anopen-label,multicentrephase2trial.[6]DoebeleRC,etal.EntrectinibinpatientswithadvancedormetastaticNTRKfusion-positivesolidtumours:integratedanalysisofthreephase1-2trials.LancetOncol.2020;21(2):271-282.[7]PlanchardD,etal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithpreviouslytreatedBRAF(V600E)-mutantmetastaticnon-smallcelllungcancer:anopen-label,multicentrephase2trial.LancetOncol.2016;17(7):984-993.[8]LuShun,etal.PhaseIIstudyofsavolitinibinpatients(pts)withpulmonarysarcomatoidcarcinoma(PSC)andothertypesofnon-smallcelllungcancer(NSCLC)harboringMETexon14skippingmutations(METex14+).2020ASCO[3]SequistLV,HanJY,AhnMJ,etal.LancetOncol.2020;21(3):373-386.[9]GainorJF,CuriglianoG,KimDW,etal.PralsetinibforRETfusion-positivenon-small-celllungcancer(ARROW):amulti-cohort,open-label,phase1/2study[J].LancetOncol.2021;22(7):959-969.[10]OuSI,etal.First-in-HumanPhaseI/IBDose-FindingStudyofAdagrasib(MRTX849)inPatientsWithAdvancedKRASG12CSolidTumors(KRYSTAL-1).JClinOncol.2022;40(23):2530-2538.[11]LiBT,etal.TrastuzumabDeruxtecaninHER2-MutantNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.2022;386(3):241-251.',)