消化系统用药 (2),消化系统用药指导

('消化系统用药消化系统疾病的治疗药物是目前临床最常用的药物之一，包括抗消化性溃疡药、消化功能调节药和利胆药等。一．抗消化性溃疡药：消化性溃疡是主要发生在胃或十二指肠的常见慢性疾病，具有自然缓解和反复发作的特点。在治疗上特别是强调联合用药，根除幽门螺杆菌，使绝大部分消化性溃疡可望得到根治，从而使消化性溃疡的治疗进入了新的纪元。治疗原则是：①抑制攻击因子；②增强已减弱的防御因子；③恢复胃和十二指肠正常形态和功能。治疗目标是：促进溃疡愈合和维持缓解。抗酸分泌治疗1.抗酸药（1）常用抗酸剂组成成分：抗酸药治疗消化性溃疡已有几个世纪的历史，可作为缓解症状的药物，但不能使病变愈合，由于新的抑制胃酸药不断涌现，可能将被淘汰。现国际上通用是难吸收的抗酸药组成复方制剂，一般由下列成分组成：氢氧化铝、氢氧化镁和三硅酸镁。（2）抗酸剂的合理应用：一般剂量的抗酸剂，仅有止痛作用，对溃疡愈合率与安慰剂无明显差别。抗酸剂于餐后服用的效果比餐前服用为佳，因其排空延缓，可有更多的缓冲作用。液体或凝胶制剂比片剂为佳，因为有的片剂崩解度差，影响效果。另外，抗酸剂在溃疡愈合后维持服用，有预防和减少溃疡复发的作用。所以，如能合理应用抗酸剂，是一种经济，有效的治疗方法。2.抑制胃酸分泌药（1）H2受体拮抗剂胃粘膜细胞表面有3种受体，分别为：组织胺2型受体（H2受体），乙酰胆碱受体和胃泌素受体。H2受体拮抗药能选择性阻离内源性或外源性组胺与其受体的结合，有效地抑制胃酸的分泌。目前已上市的共有5种，但临床疗效并无明显差异。西咪替丁（甲氰咪胍，商品名：泰胃美）药理作用与机制显著抑制胃酸分泌，能明显抑制基础和夜间胃酸分泌，也能抑制由组胺、五肽胃泌素、胰岛素和试餐等所刺激的泌酸作用。对实验性胃粘膜出血也有止血作用。西咪替丁还具有轻度抑制胃蛋白酶分泌，保护胃粘膜细胞和增加胃粘膜血流量的作用。临床应用及评价对消化性溃疡效果肯定，大剂量（1.6-2.4g/d）对胃泌素瘤所致的顽固性溃疡也有效。本品对上消化道出血，特别是急性胃粘膜出血和应激性溃疡，有效率在60%以上。适应证：（1）胃和十二指肠溃疡。（2）急性胃粘膜出血和应激性溃疡。（3）急性上消化道出血。（4）胃泌素瘤。（5）反流性食管炎。禁忌证：孕期及哺乳期妇女忌用，儿童慎用。慢性萎缩性胃炎不宜用。不良反应：比较安全，不良反应发生率低。（2）质子泵抑制剂（PPI）胃酸的分泌是由胃粘膜壁细胞的一种特殊酶（H+-K+-AKP酶）所介导，此酶又称质子泵或酸泵。质子泵抑制剂的药理作用是吸收进入血液后，浓集于壁细胞的微管和微囊，在酸性环境中活化为亚磺酰胺代谢物与质子泵特异性的结合，使质子泵不可逆地失活，从而具有明显的抑制胃酸分泌的作用。目前，质子泵抑制剂PPIs在欧洲及亚洲是预防应激性溃疡的首选药物。其是抑制胃酸分泌的最后环节，并且是质子泵的不可逆抑制剂，一直要到新的质子泵产生，壁细胞才能发挥泌酸功能，因此它抑酸作用强，持续用药无耐受性，作用持久、递增，3～5天达稳态，控制胃内pH稳定。泮托拉唑具有较高的选择性和生物利用度及安全性，为二烷氧基吡啶衍生物，会在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次磺酰胺，然后与H+／K+--ATP酶结合并形成复合物、使H+/K+--ATP酶失活。泮托拉唑的生物利用度较奥美拉唑明显提高，对壁细胞的选择性更专一。泮托拉唑在肝脏内通过Ⅱ相代谢途径代谢，与CYP没有相互作用，不影响其他药物在肝脏内的代谢。泮托拉唑在弱酸性条件下的稳定性优于奥美拉唑和兰索拉唑。a.奥美拉唑奥美拉唑是用于临床的第一个质子泵抑制剂，为单烷氧基吡啶衍生物，与胃黏膜壁细胞上的H+/+K+--ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制H+/K+--ATP酶。奥美拉唑在体外无活性，进入壁细胞后会在氢离子的作用下依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形态。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，其能与H+／K+--ATP酶上的巯基共价结合形成二硫键，从而使H+/K+--ATP酶失活、产生抑酸作用。实际上，奥美拉唑是其活性形态次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大、不能被人体吸收，也不稳定，故不能直接作为药物使用。而壁细胞可蓄积奥美拉唑并使之转化为活性代谢物，这使奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。在肝功能损害患者中，奥美拉唑的血浆清除半衰期延长至2．09～3．52h；但在肾功能损害患者中，奥美拉唑的血浆清除半衰期没有明显变化。b.兰索拉唑兰索拉唑是继奥美拉唑后全球上市的第2个质子泵抑制剂。兰索拉唑的化学结构中含有氟取代的苯并咪唑侧链，生物利用度较奥美拉唑提高30％以上，且在H+／K+--ATP酶上有3个结合部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜而转化为次磺酸和次磺酰衍生物、由此产生抑酸作用。兰索拉唑对幽门螺杆菌的抑菌活性也较奥美拉唑提高了4倍。c.泮托拉唑泮托拉唑是全球上市的第3个质子泵抑制剂，具有较高的选择性和生物利用度及安全性。泮托拉唑为二烷氧基吡啶衍生物，会在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次磺酰胺，然后与H+／K+--ATP酶结合并形成复合物、使H+/K+--ATP酶失活。泮托拉唑的生物利用度较奥美拉唑明显提高，对壁细胞的选择性更专一。泮托拉唑在肝脏内通过Ⅱ相代谢途径代谢，与CYP没有相互作用，不影响其他药物在肝脏内的代谢。泮托拉唑在弱酸性条件下的稳定性优于奥美拉唑和兰索拉唑。总结：奥美拉唑具有抑制H+/K+-ATP酶的独特作用，可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌,从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑由于其结构的不同，较奥美拉唑有较高的生物利用度。与奥美拉唑和兰索拉唑相比，泮托拉唑的优点是：对细胞色素P450的抑制作用弱，不影响其他药物在肝内的代谢。而雷贝拉唑同样不具有细胞色素P450同工酶效应，与其他药物的相互作用较少（3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺。3.胃粘膜保护药：胃粘膜屏障包括细胞屏障和黏液HCO3-屏障。能防止胃酸、胃蛋白酶损伤胃粘膜细胞。当胃粘膜屏障功能受损时，可导致溃疡发作。胃粘膜保护药，就是通过增强胃黏膜细胞屏障和黏液HCO3-屏障，而发挥作用。代表药：米索前列醇、硫糖铝、思密达、枸橼酸铋钾等。a.前列腺素衍生物前列腺素E具有明显的保护胃粘膜细胞的作用，并可轻度抑制胃酸分泌。b.米索前列醇（商品名：喜克溃）药理作用与机制①细胞保护作用；②抑制胃酸分泌。临床应用及评价用于十二指肠溃疡和胃溃疡，口服800μg/d，分4次在餐前和睡前服，疗程4-8周。适应证：治疗和预防非甾体类抗炎药物引起的溃疡和胃粘膜损伤与出血。禁忌证：药物过敏、妊娠妇女、严重心脑血管疾病。不良反应轻度或暂时性腹泻。药动学及影响因素口服迅速，约70%-80%吸收，对药酶P450无作用。c.胶体次枸橼酸铋（CBS）商品名：德诺，得乐药理作用与机制本品主要成分为三甲二枸橼酸铋盐，能够与粘液结合形成糖蛋白铋复合物，形成保护屏障，抵御胃酸和蛋白酶的消化作用，有利于溃疡的愈合。CBS能够抑制胃蛋白酶的活力，改善胃粘膜局部的微循环。最近发现CBS具有抑制Hp的作用，与抗菌药物联合应用有协同作用。适应症：主要应用于幽门螺杆菌（Hp）阳性的十二指肠和胃溃疡病，也可用于有明显症状的Hp阳性的慢性胃炎。禁忌证：严重肾功能不全，孕期和哺乳期妇女忌用。不良反应：少数可见便秘。药物相互作用：服用德诺前后半小时应禁食，不得服用其他饮料和药物。d.硫糖铝:具有局部抗溃疡和细胞保护作用，但无抗酸作用。临床应用及评价适应证：消化性溃疡病，急性胃粘膜损伤与出血，应激性溃疡，反流性食管炎。禁忌证：习惯性便秘或肾功能不全者，不宜长服。不良反应本品安全，不良反应主要为便秘。4.根除幽门螺杆菌药物幽门螺杆菌（Hp）在消化性溃疡发病中具有十分重要的地位，杀灭幽门螺杆菌（Hp）是控制和根治幽门螺杆菌阳性溃疡病的主要手段。对于Hp阴性的溃疡病及未明确诊断有Hp感染前，不宜用杀Hp药物。根除Hp的治疗方案大体可分为质子泵抑制剂（PPI）为基础的方案和铋剂为基础的方案两大类，具体方案如下：（1）PPI为基础的方案：①奥美拉唑或兰索拉唑；②阿莫西林或克拉霉素；③甲硝唑或替硝唑。疗程7-14d。（2）铋剂为基础的方案：①胶体次枸橼酸铋；②阿莫西林或克拉霉素；③甲硝唑或替硝唑。疗程14d。二．消化功能调节药：助消化药；促进胃肠道推进的药物：促动力药、泻药；抑制胃肠道推进的药物：止泻药、解痉药；止吐药：作用于中枢和消化道的止吐药。1.助消化药：多为消化液中成分或促进消化液分泌的药物。能促进食物的消化，用于消化道功能减弱、消化不良等。如胃蛋白酶、胰酶、乳酶生（为干燥的活乳酸杆菌制剂）2.促进胃肠道推进的药物：（1）促动力药：a.甲氧氯普胺是第一代胃动力药，药理作用机制主要为拮抗多巴胺-2（D2）受体，也具有激动5-羟色胺-4（5-HT4）受体的作用；b.多潘立酮是第二代胃动力药，它是多巴胺-2受体拮抗剂，亦作用于CTZ而抑制呕吐反射；c.西沙必利是第三代胃动力药，它是5-HT4受体激动药，在大剂量时有拮抗5-HT3）受体的作用。其对消化道的作用范围比甲氧氯普胺和多潘立酮为广，但对CTZ无明显影响。不良反应及防治甲氧氯普胺较大剂量时可出现椎体外系统症状，出现明显不良反应，立即停药。西沙必利偶而可至室性心律不齐和QT间期延长,有心律不齐或器质性心脏病患者应加注意。（2）泻药是刺激肠蠕动、增加肠内容物、软化粪便、润滑肠道促进排便的药物。临床主要用于治疗功能性便秘。按作用机制分为渗透性泻药、刺激性泻药和润滑性泻药。a渗透性泻药：也称容积性泻药，口服后倡导很少吸收，增加肠容积而促进肠道推进蠕动，产生导泻作用。没有严重不良反应。可用于防治功能性便秘。如硫酸镁、乳果糖（口服不吸收，到结肠后被细菌分解成乳酸，刺激结肠局部渗出，引起粪便容积增加，致肠蠕动而排便。乳酸还可抑制结肠对氨的吸收，因此有降低血氨作用）、甘油、纤维素。b.刺激性刺激性泻药：酚酞、大黄、番泻叶等C.润滑性泻药：液体石蜡、香油、豆油。临床应用及注意事项（1）便秘的治疗：主要用于功能性便秘。妊娠期及月经期妇女一般禁用剧烈泻药；慢性便秘患者不宜用作用剧烈的泻药。（2）排出肠腔内毒物：对于药物或食物中毒，宜服盐类泻药。（3）与驱虫药合用驱除肠道寄生虫：宜服盐类泻药以促进驱虫药和虫体排出。（4）注意事项：泻药不宜长期使用。对于诊断未明的腹痛、极度衰弱脱水状态、机械性肠梗阻、妊娠末期、伤寒、腹膜炎等应禁用泻药。3.抑制胃肠道推进的药物：止泻药、解痉药；（1）止泻药（2）解痉药：抗胆碱类中老的药物因不良反应较多，常用于解痉，很少用于止泻。故主要介绍苯基哌啶类止泻药。a.地芬诺酯适用于急、慢性功能性腹泻及慢性肠炎。b.洛哌丁胺（易蒙停）适用于急性腹泻及各种病因引起的慢性腹泻。（3）减轻胃肠粘膜刺激的止泻药物思密达具特殊的层纹状分子结构，对病毒、细菌和细菌毒素具极强吸附力，具有显著的止泻作用。4.止吐药止吐药应用原则是：①首先明确引起呕吐的病因，尽可能去除病因或针对病因治疗；②纠正可能存在的代谢和水电解质紊乱；③在没有其他治疗方法时的前提下，权衡利弊和不良反应才可考虑用止吐药；④妊娠呕吐一般不宜用止吐药；可给予改变食谱、补液和维生素B6等；⑤对晕动病放射病或抗癌化疗药物的呕吐，预防性用止吐药效果好；⑥手术前一般不预防性应用止吐药。常用药物：（1）抗胆碱能药：溴酸东莨菪碱系节后抗胆碱能药，它主要抑制中枢神经系统产生镇静、催眠，最适用于预防短时旅行引起的严重晕动病。（2）抗组胺药：苯海拉明、异丙嗪等，常用于晕动病呕吐，也可用于手术引起的恶心、呕吐，尚用于妊娠呕吐。（3）酚塞嗪类药物：氯丙嗪等，对各种原因的呕吐都有止吐作用，但对晕动病患者无效。（4）5-羟色胺拮抗药：昂丹司琼等。适应症：应用于预防和治疗抗癌药物和放射疗法治疗的恶性肿瘤病人。亦用于预防手术后呕吐。禁忌证：孕妇、哺乳妇女和本品有过敏者。止吐药的分类：（1）抗胆碱能药：东莨菪碱；（2）抗组胺药：苯海拉明、异丙嗪等；（3）酚塞嗪类药物：氯丙嗪等；（4）5-羟色胺拮抗药：昂丹司琼等；（5）促动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利等；（6）其他：舒必利、阿立必利等。三．利胆药：是具有促进胆汁分泌或胆囊排空的药物。胆汁的基本成分是胆汁酸，胆汁酸的主要成分是胆酸、鹅去氧胆酸和去氧胆酸，占95%。次要成分为石胆酸和熊去氧胆酸。胆汁酸具有多项生理功能：如反馈性抑制胆汁酸合成；引起胆汁流动；调节胆固醇合成与消除；促进脂质和脂溶性维生素吸收等。熊去氧胆酸：为鹅去氧胆酸的异构体。机制是减少小肠吸收胆固醇，抑制HMG-CoA还原酶，降低胆固醇的合成。胆汁中胆固醇浓度下降，不仅阻止胆固醇结石形成，长期应用还可通过在结石表面形成卵磷脂-胆固醇液态层，促进结石溶解。适用于胆囊及胆道功能失调，胆汁瘀滞的结石患者。效能高而副作用少。硫酸镁：口服或将其灌入十二指肠，药物刺激肠粘膜，反射性引起总胆管括约肌松弛，胆囊收缩，促进胆囊排空，有利胆作用，故可治疗胆囊炎和胆结石症。',)