化学药品6类-注射用XXXX-CTD资料模板生产申报资料编号：3.2.P

('化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.目录3.2.P.1剂型及产品组成.......................................................................................................53.2.P.1.1剂型和产品组成............................................................................................53.2.P.1.2专用溶剂........................................................................................................53.2.P.1.3包装................................................................................................................53.2.P.2产品开发...................................................................................................................53.2.P.2.1处方组成........................................................................................................93.2.P.2.1.1原料药....................................................................................................................93.2.P.2.1.2辅料.......................................................................................................................113.2.P.2.2制剂研究......................................................................................................113.2.P.2.2.1处方开发过程.......................................................................................................113.2.P.2.2.2制剂相关特性.......................................................................................................243.2.P.2.3生产工艺的开发..........................................................................................273.2.P.2.3.1小试工艺研究.......................................................................................................273.2.P.2.3.2中试及验证生产工艺研究...................................................................................353.2.P.2.3.3工艺变更情况汇总...............................................................................................373.2.P.2.3.4代表性批次汇总...................................................................................................393.2.P.2.4包装材料/容器.............................................................................................413.2.P.2.4.1包材类型、来源及相关证明文件.......................................................................413.2.P.2.4.2包材的选择依据...................................................................................................423.2.P.2.4.3包材选择的支持性研究.......................................................................................423.2.P.2.5相容性..........................................................................................................423.2.P.3生产.........................................................................................................................433.2.P.3.1生产商..........................................................................................................433.2.P.3.2批处方..........................................................................................................433.2.P.3.3生产工艺和工艺控制..................................................................................443.2.P.3.3.1工艺流程图...........................................................................................................443.2.P.3.3.2工艺描述..............................................................................................................453.2.P.3.3.3主要的生产设备...................................................................................................463.2.P.3.3.4拟定的大生产规模...............................................................................................473.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制..........................................................................483.2.P.3.4.1关键步骤和工艺参数...........................................................................................48第1页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.3.4.2中间体的控制.......................................................................................................493.2.P.3.5工艺验证和评价..........................................................................................633.2.P.3.5.1冻干粉针剂培养基模拟灌装验证.......................................................................633.2.P.3.5.2除菌过滤系统验证...............................................................................................643.2.P.3.5.3内包材密封完整性验证.......................................................................................653.2.P.3.5.4工艺验证..............................................................................................................653.2.P.4原辅料的控制........................................................................................................673.2.P.5.1质量标准......................................................................................................723.2.P.5.2分析方法......................................................................................................763.2.P.5.2.1性状.......................................................................................................................763.2.P.5.2.2鉴别.......................................................................................................................763.2.P.5.2.3酸度.......................................................................................................................773.2.P.5.3分析方法的验证..........................................................................................843.2.P.5.3.1鉴别方法验证.......................................................................................................853.2.P.5.3.2有关物质方法验证...............................................................................................863.2.P.5.3.3细菌内毒素方法验证.........................................................................................1213.2.P.5.3.4无菌方法验证.....................................................................................................1263.2.P.5.3.5含量方法学验证.................................................................................................1333.2.P.5.4批检验报告................................................................................................1373.2.P.5.4.1批检验报告.........................................................................................................1373.2.P.5.5杂质分析....................................................................................................1403.2.P.5.5.1注射用XXXX的有关物质................................................................................1403.2.P.5.5.2自制品与市售品的杂质谱对比研究.................................................................1423.2.P.5.5.3注射用XXXX特有的有关物质特性................................................................1453.2.P.5.5.4注射用XXXX特有的有关物质产生过程........................................................1453.2.P.5.6质量标准制定依据....................................................................................1453.2.P.5.6.1名称.....................................................................................................................1483.2.P.5.6.2含量限度.............................................................................................................148第2页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.1.1剂型和产品组成注射用XXXX，为XXXX的无菌冻干粉针，规格XXXX。本品的处方组成见下表。表3.2.P.1-1注射用XXXX处方组成成分用量（g）比例%（w/w）过量加入作用执行标准XXXX活性成分内控标准[注1]XXXX工艺中使用并最终去除的物质药用炭[注2]注射用水[注3]【注1】：本品申报主体制定的内控标准。【注2】：制剂终产品中没有出现，脱炭过滤期间除去。【注3】：制剂终产品中没有出现，冻干期间除去。3.2.P.1.2专用溶剂不适用。3.2.P.1.3包装本品内包装为低硼硅管制注射剂瓶（XXml）、XXXX丁基橡胶塞（XX）、抗生素瓶用铝塑组合盖（ΦXX），外包装为纸盒。3.2.P.2产品开发（1.产品背景介绍，应至少包含国内外上市情况，上市剂型与规格情况；2。简单描述我司产品剂型与规格选择依据、注册分类等；3.以列表形式呈现我司本品产第3页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.品开发目标，见下表）我司本品产品开发目标如下：表3.2.P.2-3我司本品产品开发目标产品属性（上市药商品名）目标剂型XXXX冻干粉针剂规格XXXXXX（如相同，则写相同即可；如下相同，则写明我司目标）性状XXXXXX给药方式XXXXXX内包材XXXXXX灌装量XXXXXX处方XXXX（如不详，则不详即可）XX酸度XXXXXX干燥失重XXXXXX含量XXXXXX有关物质我司对XXXX批XXXX®实测值为：XXXX杂质谱与对照药基本一致或更优有效期有效期XX月有效期年限不低于对照药贮藏条件XXXXXX………其他-------XXXXX等指标均符合中国药典2010年版二部注射剂项下规定。3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药（先简述原料药背景：主要包含内容，原料药厂家及选择依据；质量标准与原料药供应商标准区别；如同步申报原料药，还应指出制剂各阶段所使用原料药的批量）……1.理化性质及其对本品产品质量影响评估第4页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.在开发过程中对我司研发用XXXX的理化性质进行了研究，并分析评估了其对本品产品质量的影响，详见表3.2.P.2-4。表3.2.P.2-4我司研发用XXXX理化性质及其对本品产品质量影响评估项目性质对本品产品质量影响评估性状XXXX--------溶解性XXXX提示XXXX引湿性XXXX提示XXXX酸度XXXX提示XXXX………稳定性对高温XXXX提示XXXX对光照XXXX提示XXXX2.有关物质的对比分析为了确保自制产品的质量，我司对进厂原料药进行严格质量控制，并将用于自制品验证批生产的三批进厂原料药的有关物质和原研厂家XXXX生产的XXXX®市售品（XXXX，商品名XXXX®，批号：XXXX，有效期至XXXX）进行了对比研究，结果见表3.2.P.2-5，三批进厂原料药有关物质图谱见图P.2-1-1～P.2-1-X，市售品有关物质图谱见P.2-2-X～P.2-2-X。表3.2.P.2-5自制XXXX和市售品有关物质的检测结果样品有关物质（%）（以RRT定位的杂质需注明RRT）杂质A杂质B杂质CRRT≈XX…XXXX(第一批批号)(第二批批号)(第三批批号)XXXX®[注1](市售品批号)【注1】：XXXX®的合法来源相关证明性文件见附件5；结论：三批进厂原料药的杂质个数、杂质分布、相同保留时间的杂质含量基本一致，总杂含量也基本一致，即三批进厂原料药的杂质谱批间均一性较好；进厂原料药的杂质个数、杂质分布与市售品基本一致，相同保留时间的杂质（各已知杂质、其第5页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.他单个杂质）的含量以及总杂质的含量与市售品基本一致或更小。3.原辅料相容性（1.简述原辅料相容性中辅料选择来源；2.简述原辅料相容性试验过程，简述模板见下述；3.列表试验结果；4.试验结论）……根据原辅料的用量确定原料药相容性考察的比例。先将XXXX分别与XXXX、XXXX按XX：XX的比例混合均匀制成XXXX-XXXX混匀物和XXXX-XXXX混匀物。然后分别将XXXX、XXXX-XXXX混匀物、XXXX-XXXX混匀物、XXXX、XXXX分成两份置于西林瓶中，充氮加塞轧盖后置于高温（60℃）和强光（4500lx）条件下考察。所有样品于10天取样，其中前三者以性状及有关物质为考察指标；XXXX、XXXX作为平行对照样品，只以性状作为考察指标。试验结果见表3.2.P.2-6，图谱见图P.2-2-1～P.2-2-9。表3.2.P.2-6原辅料相容性试验结果样品名称考察条件性状有关物质（%）（以RRT定位的杂质需注明RRT）杂质A杂质B杂质CRRT≈XX杂质DRRT≈XX其他最大单杂总杂XXXXXXXX＋XXXXXXXX＋XXXXXXXXXXXX试验结果表明，XXXX与XXXX、XXXX混合后经高温和强光考察10天，与相同考察条件下的原料药相比，性状变化程度基本一致；有关物质项下，各已知杂质和总杂质均比相同考察条件下的同期原料药的杂质略小；且XXXX与XXXX混合第6页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.考察后的样品性状和有关物质情况与XXXX与XXXX混合考察后的样品性状和有关物质情况基本一致。即加有XXXX剂（XXXX、XXXX混合）的样品与原料药XXXX相比，对高温和光照更稳定；同时两种XXXX剂（XXXX、XXXX混合）对原料药的稳定性情况基本一致，因此可认为XXXX或XXXX与XXXX相容性均良好。3.2.P.2.1.2辅料（1.简述辅料选择依据；2.将自制品与市售品辅料进行列表对比；3.对比结论）……将我司研发的注射用XXXX和XXXX的处方辅料进行对比，对比结果见表3.2.P.2-4。表3.2.P.2-4处方辅料对比表辅料名称原研产品自制产品辅料在静脉注射剂中的最大参考用量【4】处方中辅料用量辅料在临床使用时最大浓度【5】辅料在处方中的作用√----√√……3.2.P.2.2制剂研究根据原料药的性质及对对照药的质量剖析，拟定处方研究的思路如下：（1）对原研市售品重要指标进行研究考察，确定处方研究目标；（2）进行预实验，初步确定进行本品处方研究时的处方工艺；（3）XXXX的选择；（4）XXXX筛选，确定XXXX；（5）XXXX用量筛选，确定XXXX用量；（6）小试放大三批，并进行小试稳定性考察；（7）中试放大三批，并同时进行处方工艺验证，确定本品最终处方。3.2.P.2.2.1处方开发过程第7页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.1.对照药研究（1）对照药信息对照药为XXXX公司生产的同规格的注射用XXXX（商品名：XXXX®），详细信息见表3.2.P.2-6。表3.2.P.2-6对照药信息品名商品名规格批号生产厂家生产日期有效期至注射用XXXX【注1】XXXX®XXXXXXXXXXXXXXXXXX【注1】：市售品合法来源相关证明性文件见附件5-8XXXX市售品（批号：XXXX）（2）对照药主要指标考察为开展本品研究，首先对对照药进行了初步考察（含初始和强制降解10天考察）。考察指标：性状、内包材（只考察初始）、装量（只考察初始）、干燥失重（只考察XXXX®初始）、酸度、有关物质；考察结果见表3.2.P.2-7和3.2.P.2-8，有关物质图谱见P.2-2-1～P.2-2-14。表3.2.P.2-7对照药初始主要指标检测结果考察指标检测结果名称注射用XXXX（XXXX®）规格批号性状内包材装量干燥失重酸度表3.2.P.2-8对照药强制降解考察主要指标检测结果产品名称考察条件性状有关物质（%）（以RRT定位的杂质需注明RRT）杂质A杂质B杂质CRRT≈XX杂质DRRT≈XX其他最大单杂总杂注射用XXXX（XXXX®）对上述检测结果分析讨论如下：第8页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.（对对照药检测结果分析讨论，得出其对产品研发的启示）根据原料药理化性质、原研市售品主要指标检测结果、以及冻干粉针剂剂型特点我司选择XXXX、XXXX、XXXX、XXXX等质量指标作为本品处方工艺研究的重点指标，同时以市售品各指标检测结果作为本品处方摸索的依据。3.小试处方研究我司在小试处方工艺研究前进行了本品处方工艺预试验及主要指标分析检测方法初步确认。根据处方工艺预试验及分析检测方法初步确认结果，拟定并在此列出小试处方工艺研究时的制备工艺及主要指标分析检测方法，如无特殊情况，将不再在各处方工艺筛选项下重复描述。（1）制备工艺……（2）主要指标检测方法……（3）小试设备表3.2.P.2-9小试主要设备表设备名称型号（4）XXXX筛选一般来说，pH值对冻干粉针产品的稳定性影响较大。因此我司对本品中间体药液的pH值进行了重点筛选。注射用XXXX国家标准中指出XXXX®产品的pH值按XXXXg加XXXXml水溶解后pH应为XXXX～XXXX。我司对XXXX®产品XXXX批的pH值检测结果为：XXXX。根据上述信息，我司选取中间体pH值分别为不调pH值（pH约为XX）、XX、XX三个水平，平行制备样品，批量XX瓶/批，处方设计具体见表3.2.P.2-11。第9页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.2-11中间体pH值筛选处方设计成份（批号1）（批号2）（批号3）XXXXXXXX不调pH值，实测值为XX适量，控制药液在pHXX±XX范围内适量，控制药液在pHXX±XX范围内注射用水加至将上述制备的成品进行高温60℃考察10天，检测0天和10天样品的性状、pH及有关物质，结果见表3.2.P.2-12，有关物质图谱见图P.2-3-1～P.2-3-14。表3.2.P.2-12中间体pH值筛选样品考察检测结果批号考察条件性状pH有关物质（%）上述检测结果也表明，…….（4）XXXX考察……（5）小试重现性样品的制备及稳定性考察通过以上处方的研究，已经初步确定了本品小试的处方和工艺。按小试初步确定的处方工艺制备三批小试重现性样品，批量XXXX瓶/批，以验证小试处方工艺的可行性和重现性。A.三批小试重现性样品的处方表3.2.P.2-16三批小试重现性样品的处方表成份（批号1）（批号2）（批号3）第10页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.B.工艺和主要工艺参数三批小试重现性样品的制备工艺一致，工艺参数基本一致。工艺：……三批小试重现性样品的主要工艺参数见表3.2.P.2-17。表3.2.P.2-17三批小试重现性样品的主要工艺参数关键参数（批号1）（批号2）（批号3）C.质量检查对三批小试样品进行主要指标的检测，并和市售品的指标进行对比。检测指标：XXXX、XXXX、XXXX、XXXX和XXXX。质量检查结果见表3.2.P.2-18，有关物质图谱见图P.2-5-1～P.2-5-7。表3.2.P.2-18小试重现性样品质量检查结果检查项目（批号1）（批号2）（批号3）（市售品商品名&批号）上述检测结果表明，三批小试重现性样品各项主要指标均符合拟定的注射用XXXX质量标准草案，且三批小试样品的杂质谱基本一致，说明三批样品的批间差异小。与市售品XXXX比较，本品三批小试样品单个已知杂质、单个未知杂质和总第11页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.杂的大小均小于或不明显大于市售品；其它指标如性状、干燥失重及含量与市售品基本一致，表明自制品和市售品的质量基本一致。D.小试稳定性考察将XXXX批小试重现样品进行强制降解试验和加速试验以考察小试样品初步的稳定性。强制降解：高温（60℃）和光照（4500lx）加速：40℃±2℃，RH75%±5%包装条件：高温（60℃）考察为最小拟市售包装（低硼硅玻璃管制注射瓶和XXXX胶塞包装后，再压铝塑组合盖密闭），光照考察为去标签后的最小拟市售包装，加速为拟市售包装（低硼硅玻璃管制注射瓶和XXXX丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密闭，外置小纸盒中放置）。考察时间：高温（60℃）考察10天；强光（4500lx）考察10天；加速XX个月考察指标：XXXX、XXXX、XXXX、XXXX和XXXX。结果见表3.2.P.2-19，强制条件试验有关物质图谱见图P.2-5-8～P.2-5-12；加速XX月有关物质图谱见图P.2-5-13～P.2-5-15。表3.2.P.2-19小试稳定性考察结果检查项目考察条件0天光照10天高温60℃10天加速XX月由试验结果可知，与0天的结果进行比较，高温（60℃）10天、光照（4500lx）10天以及加速XX月样品的各项检测指标均无显著性变化，均符合质量标准草案的规定；有关物质的变化趋势与同期的市售品相比均更小。即该处方工艺下的样品稳定性能良好。第12页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.⑨小试确定的处方通过小试重现性三批样品的制备和检测，表明小试确定的处方和工艺可行；按照小试的处方和工艺进行本品小试生产，能有效保证产品质量，且对小试样品进行了稳定性考察，小试样品经过强制降解和加速XX个月的考察后，各项检测指标符合规定。小试确定的处方工艺可进行中试放大。确定小试的处方见表3.2.P.2-20。表3.2.P.2-20小试确定的处方表成份单位制剂用量4.中试XXXX年XX月，按照小试确定的处方工艺在XXXX公司冻干粉针剂车间进行了本品连续三批的中试放大生产，批号分别为XXXX、XXXX和XXXX，批量为XXXX瓶/批，三批中试样品均进行了全检，其中一批（XXXX）用于方法学研究、强制降解试验、包材相容性试验，其中包材相容性试验见3.2.P.2.4包材相容性。①中试处方表3.2.P.2-21中试处方和小试处方对比成份单位制剂用量小试中试结论：中试处方和小试确定的处方完全一致。②工艺和主要工艺参数详见3.2.P.2.3生产工艺的开发。③强制条件试验选择中试第一批（XXXX）的样品进行强制条件试验，市售品XXXX（批号：XXXX）同时进行强制条件试验，试验考察内容及检测结果详见3.2.P.7部分。第13页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.结果表明：本品对高温XXX敏感性/耐受性、对光照XXX敏感性/耐受性，且目前选用的包装能有效防潮，同时结合中国药典对注射剂的要求和已有标准的贮藏条件，提示样品需要XXXX保存。④结论在小试确定的处方工艺基础上进行了三批连续中试放大生产。三批中试放大生产处方与小试确定的处方完全一致。制备出的中试样品批间差异小，均符合注射用XXXX质量标准的规定。且与市售品相比，杂质谱一致（杂质分布一致，杂质个数基本一致，相同保留时间的杂质比市售品略小），各重要指标的检测结果也基本一致，表明自制品与市售品质量相当。同时对中试第一批样品和市售品同时进行强制条件试验，结果表明自制品与所选择的包材具有较好的相容性，所选择的包材进行包装后在运输过程中能保证产品质量。市售品与自制品在相同的考察条件下表现出相同的变化趋势。即最终本品中试确定的处方工艺能有效的保证产品的质量，从而再次验证并确定了该产品的最终处方。3.2.P.2.2.2制剂相关特性本品代表性的批次为在XXXX公司冻干粉针剂车间进行的三批中试放大试生产及三批工艺验证试生产。在样品制备后按照拟定的注射用XXXX质量标准草案对各批样品进行全检，并和原研市售品的主要指标进行对比分析，同时三批工艺验证样品和市售品XXXX®冻干粉针同时进行配伍试验的对比研究，得到本品特性。1.杂质谱的对比样品：三批中试样品，批号分别为XXXX、XXXX和XXXX；三批工艺验证样品，批号分别为XXXX、XXXX和XXXX；市售品XXXX®冻干粉针，批号为XXXX；对比条件：0月或初始考察结果见表3.2.P.2-22。表3.2.P.2-22有关物质的对比结果样品名称样品批号有关物质（%）放行标准限度中试批XXXXXXXX第14页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.样品名称样品批号有关物质（%）XXXX工艺验证批XXXXXXXXXXXXXXXX®冻干粉针（批号：XXXX）杂质谱对比结论：本品三批中试样品、六批工艺验证样品有关物质检测均符合本品放行质量标准草案的规定，且各批样品的杂质个数、杂质位置、各单杂量和总杂量也基本一致。与市售品XXXX®冻干粉针相比，自制品与市售品的杂质谱基本一致，且自制品各已知杂质、其他单个杂质和其他总杂质的含量与市售品基本一致或更小。（2）配伍试验市售品XXXX®冻干粉针药品说明书［2］【用法用量】的使用指导项下中指出：“XXXX。”该资料提示本品配伍试验的配伍溶剂是XXXX。本品配伍试验考察内容及检测结果详见3.2.P.7部分。配伍试验考察结论：XXXX。（3）其它指标样品：三批中试样品，批号分别为XXXX、XXXX和XXXX；三批工艺验证样品，批号分别为XXXX、XXXX和XXXX；对比条件：0月或初始。考察指标：XXXX。对比结果见表3.2.P.2-23。表3.2.P.2-23其它指标的对比结果样品名称样品批号放行标准限度中试XXXX第15页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.样品名称样品批号批XXXXXXXX工艺验证批XXXXXXXXXXXXXXXX®冻干粉针（批号：XXXX）其他指标对比结论：...…综上，XXXX为本品需关注的特性指标。3.2.P.2.3生产工艺的开发根据原料药理化性质、市售品相关信息以及冻干粉针剂剂型特点，拟定本品工艺研究的思路如下：（1）在小试处方研究同时也对小试制备工艺进行研究，并在处方确定之后对质量影响较大的工艺参数进行考察，确定本品的部分工艺参数和工艺中控指标及限度；（2）中试放大及试生产验证时批量增大，采用生产设备，因此对放大过程中的XXXX等主要步骤的关键工艺参数进行优化研究，确定适合放大生产的工艺参数；（3）进行三批工艺验证放大生产，最终确定本品的工艺参数。3.2.P.2.3.1小试工艺研究本品在小试处方研究的同时也对小试制备工艺进行了研究，确定本品的部分工艺参数，具体如下：①小试工艺参数汇总表表3.2.P.2-24小试工艺参数汇总表第16页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.工艺步骤工艺参数/质量中控控制范围支持性研究关键工艺参数是否制定依据\uf0d8②溶配工艺本品溶配工艺直接采用常规的稀配法，即XXXX，因此XXXX。由于溶配温度可能会影响产品稳定性，因此在溶配工艺中重点对溶配温度进行了筛选。分别选取了XX℃、XX℃和XX℃三个温度水平，平行制备三批恒温药液，然后置于普通日光灯下恒温（与溶配温度相同）考察，并于0h、XXh取样检测性状、pH、有关物质，检测结果见表3.2.P.2-25，有关物质图谱见图P.2-6-1～P.2-6-7。表3.2.P.2-25不同溶配温度时中间体药液稳定性考察结果样品批号考察条件性状pH有关物质（%）从上表检测结果可知：XXXX。③XXXX考察……3.2.P.2.3.2中试及验证生产工艺研究小试时处方批量较小，基本采用实验室设备或手工操作。中试放大及试生产工艺验证时批量增大，采用生产设备，因此对放大过程中的XXXX、XXXX等主要步骤的关键工艺参数进行了优化研究。第17页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.①XXXX小试时采用手工灌装，中试与试生产验证时则采用灌装机进行灌装，灌装速度明显加快。小试与中试及试生产验证的理论中心装量和装量差异控制的要求是一致的，即理论中心装量均为XXg；装量差异控制在±XX%内。在中试与试生产验证对灌装时间也进行了要求，即要求在XX小时内完成XXXX、XXXX、XXXX等工序。表3.2.P.2-32表明中试与试生产验证时的灌装工艺参数能够符合产品质量要求。表3.2.P.2-32灌装工艺参数对比批号小试中试工艺验证工艺参数控制质量控制②XXXX……3.2.P.2.3.3工艺变更情况汇总表3.2.P.2-34工艺变更及设备变更情况汇总表工艺步骤/工艺参数小试中试工艺验证主要变化支持依据批量----------溶配设备烧杯配料罐配料罐批量的变化导致所使用的设备变化关键工艺属性（搅拌结束判断标准）是一致的即搅拌至溶解澄清搅拌方式手动搅拌机械搅拌机械搅拌设备变化导致搅拌方式变化搅拌时间约20min约20min约20min…3.2.P.2.3.4代表性批次汇总本品代表性的批次为在XXXX公司冻干粉针剂车间进行的三批中试放大试生产、三批工艺验证试生产。在样品制备后按照拟定的注射用XXXX质量标准草案对各批第18页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.样品进行全检，并和原研市售品的主要指标进行对比分析，代表性批次样品主要指标检测结果汇总表见表3.2.P.2-35。第19页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.2-35代表性批次样品主要指标检测结果汇总表批号（中试第一批）（中试第二批）（中试第三批）（验证第一批）（验证第二批）（验证第三批）（市售品商品名&批号）试制地点XXXX公司冻干粉针剂车间XXXX公司试制目的全检、方法学验证、强制条件试验全检全检全检、工艺验证、配伍试验、稳定性考察（加速、长期试验、包材相容性）全检、工艺验证、稳定性考察（加速、长期试验、包材相容性）杂质谱对比、加速试验、长期试验生产日期投料批量——实际产量——收率——指标放行标准限度检测结果性状有关物质（%）含量第20页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.经检测，三批中试样品和三批工艺验证样品的各项指标均符合拟定的注射用XXXX质量标准草案，且六批样品杂质个数、杂质分布、相同保留时间的杂质含量基本一致，总杂量也基本一致，说明样品的批间差异小；与市售品比较，本品六批样品杂质个数、杂质分布均与市售品基本一致，相同保留时间的杂质与市售品相当或略小，其他总杂也略小于市售品；其它重要指标，如干燥失重、含量与市售品基本一致，表明自制品和市售品的质量一致。综上，我司开发的注射用XXXX的处方和工艺适合大生产的要求，按照我司开发的处方和工艺进行本品的生产能有效保证产品的质量，能生产出和市售品质量一致的产品。3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.4.1包材类型、来源及相关证明文件表3.2.P.2-36包材情况表项目内包装容器配件包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号包材及配件的证明性文件和检测报告见附件4。附件4-1低硼硅玻璃管制注射瓶合法来源证明性文件附件4-2抗生素瓶用铝塑组合盖合法来源证明性文件附件4-3XXXX丁基橡胶塞合法来源证明性文件3.2.P.2.4.2包材的选择依据本品属注射剂，内包材必须确保产品在有效期内甚至更长时间内完全密封，从而保证产品无菌检查合格。因此本品包材选择的首要要求就是密闭，同时包材材质还不应对产品质量产生影响。结合原研市售品的包装材料（管制玻璃瓶、硬纸盒包装）、本品强制降解考察结果以及参照国家药品监督管理局《药品包装、标签盒说明书管理规定》（局令第24号）的要求，我司针对注射用XXXX产品选择低硼硅玻璃管制注射瓶和XXXX丁第21页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.基橡胶塞包装，再压铝塑组合盖密封，贴签后置硬纸盒中包装。3.2.P.2.4.3包材选择的支持性研究针对注射用XXXX那所选用的包材，我司进行了内包材密封完整性验证和包材相容性试验，以验证选择的包材适合注射用XXXX样品的保存。（1）内包材密封完整性验证注射用XXXX内包材密封完整性验证方案，编号：XXXX，版本号：XX，详见附件4；注射用XXXX内包材密封完整性验证报告，编号：XXXX，版本号：XX，详见附件4；验证时间：验证地点：XXXX公司验证方式：验证简介：……（2）包材相容性试验结果……3.2.P.2.5相容性不适用。第22页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商生产商名称：XXXX公司地址：XXXX联系电话：XXXX传真：XXXX生产场所地址：XXXXGMP申明：我司注射用XXXX验证三批样品是在XXXX公司冻干粉针剂车间制备，该车间的GMP证书有效期从XXXX年XX月XX日至XXXX年XX月XX日。即我司注射用XXXX验证三批样品的生产（生产时间为XXXX年XX月）在GMP车间进行，车间环境和管理严格按照GMP的要求，生产过程严格执行GMP的管理规定。3.2.P.3.2批处方表3.2.P.3-1批处方列表成分用量（kg）比例%（w/w）过量加入作用执行标准XXXX瓶（最小批量，常为中试批量）XXXX瓶（商业化最大批量）内控标准[注1]中国药典2010年版工艺中使用到并最终去除的物质药用炭[注2]注射用水[注3]【注1】：本品申报主体制定的内控标准。【注2】：制剂终产品中没有出现，脱炭过滤期间除去。【注3】：制剂终产品中没有出现，冻干期间除去。3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制3.2.P.3.3.1工艺流程图(此工艺流程图为参考模板，具体的工艺流程图应以生产车间模板为准)第23页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.洁净级别工艺流程中间质量控制点图3.2.P.3-1-1注射用XXXX工艺流程图第24页，共67页XXXX一般控制区D级区B级区A级区XXXXXXXXXXXX原辅料XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXC级区XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX中间产品检测（XXXX、XX、XX、XXXX）XXXXXXXX化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.3.3.2工艺描述（1）瓶、塞和铝盖前处理①冻干瓶：按洗瓶岗位SOP清洗、烘干灭菌（隧道烘箱灭菌温度为XXXX℃；隧道烘箱灭菌时间应≥XXXXmin）置于B级环境下A级层流下，验证性检测不溶性微粒和可见异物，备用。②胶塞：按胶塞清洗灭菌岗位SOP进行清洗、灭菌（XX℃湿热XXmin）、干燥（XX℃干燥XXmin），验证性检测不溶性微粒和胶塞干燥失重，控制胶塞干燥失重≤XXXX，备用。③铝塑组合盖：按铝塑组合盖清洗灭菌岗位SOP进行清洗、灭菌（XX℃湿热XXmin）、干燥后备用。（2）XXX……3.2.P.3.3.3主要的生产设备表3.2.P.3-2主要设备列表序号名称设备型号关键技术参数用途厂家123453.2.P.3.3.4拟定的大生产规模本品为无菌制剂，我司在XXXX公司冻干粉针剂车间进行了三批中试放大试生产以及三批工艺验证试生产，批量分别为XXXX瓶和XXXX瓶。根据大生产设备的生产能力，拟定大生产规模的批量为XXXX~XXXX瓶。3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制第25页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.3.4.1关键步骤和工艺参数根据3.2.P.2.3生产工艺的开发，本品的关键步骤为XXXX、XXXX、XXXX和XXXX，各关键步骤的参数见表3.2.P.3-4。表3.2.P.3-4关键步骤和工艺参数关键步骤工艺参数控制范围关键工艺参数制定依据支持性研究配液pH调pH值至XX±XX中间体pH值过高或过低均会导致产品杂质降解加快，影响产品稳定性。中间体pH值筛选研究…….3.2.P.3.4.2中间体的控制本品的中间体为除炭过滤后的XXXX配制液，为了保证成品的质量，对中间体的XXXX、XXXX、XXXX和XXXX进行了控制。1.中间体质量标准和分析方法表3.2.P.3-5中间体质量标准中间体质量标准项目检测方法标准限度主要指标分析方法含量：试验方法：高效液相色谱法（Ch.P2010二部附录VD）仪器：电子天平、高效液相色谱仪色谱柱：C18（XXmm×XXmm，XXµm）流动相：XXXX-0.3mol/LXXXX盐缓冲液（称取XXXX钠XXg，加入XXXX酸XXml，加水稀释至1000ml，搅拌均匀）（XX：XX）第26页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.稀释剂：XXXX盐缓冲液（pHXX）（称取XXgXXXX钾，加0.1mol/L氢氧化钠XXml，加水稀释至2000ml）检测波长：XXnm流速：XXml/min柱温：XX℃进样量：XXµl溶液配制：对照品溶液的制备：取XXXX对照品约XXmg，精密称定，置XXml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。供试品溶液的制备：精密称取本品约XXg（约含XXXX0.5g），置XXml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取XXml，置XXml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。测定法XXXX。计算公式：式中：F为XXXX对照品浓度与XXXX峰面积的比值M对为XXXX对照品称样量，mgP对为XXXX对照品含量，%A对为对照品中XXX的峰面积S对为XXXX对照品的稀释倍数A样为供试品中XX的峰面积S样为XXXX供试品的稀释倍数M样为供试品称样量，g2.中间体含量方法验证表3.2.P.3-6间体的含量测定方法验证结果汇总第27页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.考察项目验证结果(1)方法选择①已有标准的重现XXXX②色谱条件的优化XXXX（2）方法验证XXXX3.中间体质量标准制定依据表3.2.P.3-19中间体检测结果和质量标准制定依据质量研究项目是否订入质量标准分析方法检测结果标准限度性状是中试三批和验证三批中间体的性状均为XXXXXXXXpH值是（数批中间体pH值均在XX～XX范围内）XXXX：XXXXXX：XXXXXX：XXXXXX：XXXXXX：XXXXXX：XXXX～XX细菌内毒素是中试三批和验证三批的细菌内毒素均符合规定每1gXXXX含细菌内毒素的量应小于XXEU含量是（按照本品理论处方投料，中间体溶液含量应为XX%，内控标准按照偏差的±XX%进行控制，中试和验证数批中间体XXXX：XXXXXX：XXXXXX：XXXXXX：XXXXXX：XXXXXX：XX22.5%～27.5%第28页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.的含量均在XX~XX%范围内）注：中间体含量检测图谱见P.3-1-XX～P.3-1-XX。3.2.P.3.5工艺验证和评价为确保本品安全、有效、稳定以及质量可控，我司在XXXX公司冻干粉针剂车间分别从本品生产环境、制备工艺特别是无菌生产工艺、交叉污染、内包材密封性等方面进行了全面系统的验证，主要包括冻干粉针剂培养基模拟灌装验证、除菌过滤系统验证、连续三批同步工艺验证（批号：XXXX、XXXX、XXXX，批量XX万瓶/批）、清洁验证以及内包材密封完整性验证；除内包材密封完整性验证内容和评价已在“3.2.P.2.4包装材料/容器”项下介绍外，其他具体验证内容和评价如下：3.2.P.3.5.1冻干粉针剂培养基模拟灌装验证冻干粉针剂车间培养基模拟灌装试验方案，编号：XXXX，版本号：XX，详见附件XX；冻干粉针剂车间培养基模拟灌装试验报告，编号：XX，版本号：XX，详见附件XX；验证时间：验证地点：验证简介：3.2.P.3.5.2除菌过滤系统验证冻干粉针剂车间（注射用XXXX）除菌过滤系统验证方案，编号：XXXX，版本号：XX，详见附件XX；冻干粉针剂车间（注射用XXXX）除菌过滤系统验证报告，编号：VR44009，版本号：XX，详见附件XX；验证时间：验证地点：验证方式：验证简介：3.2.P.3.5.3工艺验证第29页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.注射用XXXX工艺验证方案，编号：XXXX，版本号：XX，详见附件XX；注射用XXXX工艺验证报告，编号：XXXX，版本号：XX，详见附件XX；验证时间：验证地点：验证批号：XXXX、XXXX、XXXX验证批量：XXXX万瓶/批关键步骤：XXXX、XXXX、XXXX和XXXX验证的关键工艺参数：XXXX、XXXX、XXXX和XXXX结论：关键步骤验证结果验证结果显示XXXX。第30页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.4原辅料的控制表3.2.P.4-1原辅料的来源、批准文号及执行标准信息表成分生产商批准文号执行标准注射用XXXX原辅料合法来源证明性文件见附件2和附件3：第31页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.5注射用XXXX的质量控制3.2.P.5.1质量标准表3.2.P.5-1注射用XXXX质量标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度【性状】【鉴别】【检查】【含量】标示含量第32页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.附：注射用XXXX杂质杂质名称化学名称、杂质结构、分子式、分子量化学名：结构式：分子式：分子量：附：进行了质量研究但未定入质量标准的项目项目方法第33页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.国家食品药品监督管理局标准注射用XXXX（草案）ZhusheyongXXXXXXXXforInjection本品为XXXX的无菌冻干品，按平均装量计，含XXXX(C5H12N2O2·C4H7NO4)应为标示量的90.0%～110.0%。【性状】本品为XXXX。【鉴别】（1）XXXX。(2)XXXX。【检查】XX取XXXX。XXX取XXX。有关物质取XXXX。XXXX取XXXX。不溶性微粒取XXXX细菌内毒素取XXXX。无菌XXXX。其他应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版二部附录ⅠB)。【含量测定】XXXX。【类别】XXXX类药【规格】【贮藏】【有效期】暂定XXXX个月附：杂质A(XXXX)(化学名、英文名、结构式、分子式、分子量)第34页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.2.1性状试验方法：目测法试验操作过程：取本品内容物适量，置于白色瓷盘上观察，记录样品性状。3.2.P.5.2.2鉴别1.化学鉴别试验方法：试验操作过程：2.液相鉴别试验方法：高效液相色谱法（Ch.P2010二部附录VD）仪器：电子天平、高效液相色谱仪色谱条件：同有关物质测定法：XXXX。3.2.P.5.2.3酸度试验方法：pH测定法（Ch.P2010二部附录ⅥH）试验仪器：pH计试验操作过程：XXXX。3.2.P.5.2.6有关物质试验方法：高效液相色谱法（Ch.P2010二部附录VD）仪器：电子天平、高效液相色谱仪色谱条件：色谱柱：XXXX（XXmm×XXmm，XXµm）流动相：XXXX-XXXX盐缓冲液（取XXXX钾XXg，加水XXml溶解后，加水稀释至1000ml，混匀后用XXXX调pH至XXX±XX）（XX：XX）检测波长：XXnm流速：XXml/min柱温：XX℃进样量：XXµl采集时间：XXXX第35页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.试验操作过程：杂质对照品溶液的配制：XXXX。供试品溶液的配制：XXXX。对照溶液的配制：XXXX。测定法：XXXX。计算公式：XXXX式中：XXXX3.2.P.5.2.7XXXX……3.2.P.5.3分析方法的验证结合本品生产工艺和产品剂型特点，我司采用了连续生产的中试三批样品和原研市售品进行对比质量研究，并对其中的部分指标进行了方法验证。具体的样品信息见表3.2.P.5-2，质量研究项目及方法验证情况汇总见表3.2.P.5-3。表3.2.P.5-2方法验证用样品信息药品名称商品名批号规格批量(瓶)生产日期试制地点用途注射用XXXX---XXXXXXXXXXXX公司冻干粉针剂车间方法验证、全检、强制条件试验XXXXXXXX全检XXXXXXXX全检XXXX[注1]XXXX---XXXX有限公司杂质谱对比（有关物质专属性）、强制条件试验【注1】XXXX合法来源证明性文件见附件1。表3.2.P.5-3质量研究项目及方法验证情况的汇总项目方法是否进行方法验证[注1]第36页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.项目方法是否进行方法验证[注1]【注1】：×：表示不进行方法验证；√：表示进行方法验证。3.2.P.5.3.1鉴别方法验证1.化学鉴别表3.2.P.5-4化学鉴别方法验证总结项目验证结果（1）专属性2．高效液相色谱鉴别表3.2.P.5-5液相鉴别方法验证总结项目验证结果（1）专属性3.2.P.5.3.2有关物质方法验证第37页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.5-6有关物质方法学验证结果验证项目验证结果第38页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.我司直接采用XXXX原料药供应商提供的有关物质测定的方法进行测定，并且为了进一步对制剂中的有关物质进行深入系统的研究，我司对原料药中可能存在的XXXX、XXXX、XXXX和XXXX，在注射剂中的情况作进一步的确认，并根据研究的结果制定科学合理的杂质控制思路。上述杂质的基本信息如下：杂质名称杂质来源杂质结构、分子式、分子量工艺杂质、降解杂质结构式：分子式：分子量：1.方法选择(叙述方法选择来源与依据)2.方法验证（1）系统适用性试验A、理论板数及分离度考察XXXX，见图P.5-2-11~P.5-2-14。B、进样重复性试验XXXX。结果见表3.2.P.5-8~3.2.P.5-9，见图P.5-2-15~P.5-2-17。表3.2.P.5-8对照液进样重复性测定结果第39页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.进样次数主峰保留时间（min）12345平均值RSD（%）表3.2.P.5-9杂质对照品进样重复性测定结果进样次数主峰保留时间（min）主峰面积杂质A保留时间（min）杂质A面积杂质B保留时间（min）杂质B面积杂质C保留时间（min）杂质C面积12345平均值RSD（%）试验结果表明：主峰保留时间的相对标准偏差和主峰面积和的相对标准偏差均小于XXXX%；各已知杂质主峰保留时间和主峰面积相对标准偏差均小于XXXX%，即进样重复性好，表明仪器性能稳定，符合测定要求。综上，本品在该系统下主峰与各已知杂质的分离良好，主峰理论板数高，进样重复性好，色谱系统稳定，即表明本品采用该系统测定有关物质系统适用性好。（2）专属性考察（采用二极管阵列检测器检测）①本品及本品中潜在杂质的定位分离考察第40页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.取流动相作空白溶剂；另按处方量比例取稀盐酸适量，加流动相稀释制成空白辅料溶液；取杂质A、杂质B、XXXX各适量，分别加流动相溶解制成一定浓度的溶液，作为定位溶液；另取XXXX原料药及本品（批号：XXXX）内容物适量，分别加流动相制成每1ml中约含4mg的溶液，作为原料药供试品溶液和制剂供试品溶液，分别精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取上述杂质A、杂质B、XXXX和注射用XXXX供试品溶液混合后，进样，记录色谱图。试验结果见表3.2.P.5-10，见图P.5-2-18~P.5-2-28。表3.2.P.5-10定位分离考察结果样品名称单独进样RT（min）混合进样RT（min）RRT【注1】分离度XXXX原料药注射用XXXX空白溶剂空白辅料注1：RRT以XXXX保留时间为1.0进行计算。定位分离试验表明，供试品溶液中杂质A、杂质B、XXXX均能与其他杂质有效分离，且主峰与相邻杂质峰的分离良好；混合进样显示杂质A、杂质B、XXXX能与主峰良好分离，分离度均大于1.5，表明该方法专属性好。②降解试验A.正常样品分别取XXXX、注射用XXXX（批号：XXXX）和市售品（XXXX，批号：XXXX）各约XXXXmg，精密称定，分别置XXml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；同时以流动相为空白溶剂；另称取处方量辅料适量，同法配制，作为空白辅料溶液。取各供试品溶液、空白溶剂及空白辅料溶液各20μl进样，记录色谱图，见图P.5-2-29~P.5-2-33。B.氧化降解分别取XXXX、注射用XXXX（批号：XXXX）和市售品（XXXX，批号：第41页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.XXXX）各约100mg，精密称定，分别置25ml量瓶中，加XX％双氧水XXml，室温放置XX小时后，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；同时做空白降解试验，分别取以上溶液各20μl进样，记录色谱图，见图P.5-2-34~P.5-2-38。C.酸降解D.碱降解E.水解F.高温降解G.光照降解H.定位溶液和混合样品另取杂质A、杂质B、XXXX适量，加流动相分别制成一定浓度的溶液，作为杂质定位溶液，分别取各杂质定位溶液进样检测，记录色谱图，结果杂质A、杂质B、XXXX保留时间分别为XXmin、XXmin、XXmin、XXmin，见图P.5-2-59~P.5-2-62。同时将自制品和市售品正常样品、杂质A、杂质B、XXXX定位溶液及自制品和市售品降解溶液（注：氧化降解溶液重新配制）混合后，取该混合溶液进样检测，记录色谱图，见图P.5-2-63。将以上所有正常样品及各降解样品的杂质进行统计，以正常样品的含量为100%，作为对照品计算各降解样品的含量。统计结果见表3.2.P.5-11~3.2.P.5-13。第42页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.5-11注射用XXXX降解试验数据（1）降解类型面积归一化法杂质含量(%)主峰分离度主峰纯度因子杂质A（RRT≈XX）杂质A（RRT≈XX）杂质A（RRT≈XX）杂质A（RRT≈XX）杂质A（RRT≈XX）杂质A（RRT≈XX）杂质A（RRT≈XX）杂质A（RRT≈XX）R1原料正常样自制品正常样品市售正常样品原料酸降解自制品酸降解市售品酸降解原料碱降解自制品碱降解市售品碱降解原料氧化降解自制品氧化降解市售氧化降解原料水解自制品水解市售品水解第43页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.原料高温降解自制品高温降解市售品高温降解原料光降解自制品光降解市售品光降解【注1】：第44页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.5-12注射用XXXX降解杂质的归属数据（2）杂质名称（以相对保留时间表示）混合样分离度RRT≈XX（XX）表3.2.P.5-13注射用XXXX降解杂质试验数据（3）杂质名称（以相对保留时间表示）杂质归属RRT≈XX（XX）工艺杂质、碱、高温、水解杂质试验数据表明，注射用XXXX在酸、碱、氧化、高温、水解的条件下均有不同程度的降解杂质产生，相比而言，自制品及市售品对碱、高温和水解降解条件比较敏感。对酸、氧化和光照相对比较稳定。原料药在酸、碱、氧化、水解和光照条件下的降解趋势与注射用XXXX一致，在高温条件下比注射用XXXX更稳定，但各降解条件下自制品与市售品的降解情况均基本一致。使用本色谱条件检测分别经酸、碱、氧化、高温、水解、光照降解的注射用XXXX自制品与市售品，降解行为基本一致，降解的杂质谱基本一致，自制品和市售品的主成份峰峰形好，主峰与相邻杂质及各降解杂质均能有效分离，空白辅料降解峰均不干扰主峰及降解杂质的测定；降解后原料药主峰含量在XXXX%～XXXX%之间，自制品主峰含量在XXXX～XXXX%%之间，市售品主峰含量在XXXX%～XXXX%之间，主峰含量下降的量与总杂质（各已知杂质与其他总杂质含量之和）增加的量差异小于XXXX%，即物料平衡；且通过PDA检测，各降解条件下的主峰纯度因子大于0.999，主峰及各降解杂质均能在选取的检测波长XXXXnm处有效检出。该方法测定本品的有关物质专属性良好。第45页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.（3）各杂质及成品的低浓度线性、相对校正因子的考察①杂质A的低浓度线性XXXX，低浓度线性关系图见图3.2.P.5-1-1。表3.2.P.5-14杂质A线性范围考察结果名称编号123456杂质A浓度（μg/ml），x峰面积，y线性方程：y=720.9x-199.09，相关系数：γ=0.9995结论：杂质A在XXXX～XXXXμg/ml浓度范围内，相关系数为0.9995，即线性关系良好。图3.2.P.5-1-1杂质A低浓度线性关系图②XXXX的低浓度线性④各已知杂质对XXXX的相对校正因子取线性考察项下的XXXX的斜率与各已知杂质斜率的比值作为各已知杂质的相对校正因子，见表3.2.P.5-19。表3.2.P.5-19各已知杂质校正因子杂质名称各已知杂质及成品斜率各已知杂质校正因子结论：XXXX。第46页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.（4）定量限、检测限①定量限XXXX。结果见表3.2.P.5-20，见图P.5-2-71~P.5-2-75。表3.2.P.5-20定量限检测结果名称杂质A杂质B杂质C杂质DXXXX【注1】浓度（μg/ml）S/N平均值以产品中存在浓度表示（%）123456平均值RSD(%)结论：XXXX。②检测限XXXX(5)检测限加入试验XXXX（6）精密度试验A.重复性XXXX。数据见表3.2.P.5-23，代表性图谱见图P.5-2-81~P.5-2-85。表3.2.P.5-23重复性测定结果第47页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.编号杂质A杂质B杂质C杂质D总杂质（%）123456平均值RSD（%）试验数据表明：XXXX。B.中间精密度XXXX(7)溶液稳定性XXXX（8）各已知杂质的回收率各杂质回收率计算公式：回收率（%）=实际测得杂质量-样品中相应杂质量×100%理论杂质含量（加入量）第48页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.杂质限度溶液的制备：XXXX。供试品溶液的制备：XXXX。对照品溶液的制备：XXXX。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法分别计算XXXX、XXXX和XXXX的回收率。结果见表3.2.P.5-27~3.2.P.5-29，代表性图谱见图P.5-2-92~P.5-2-93。表3.2.P.5-27XXXX回收率检测结果项目样品中XXXX含量（μg）XXXX加入量（μg）XXXX测得量（μg）回收率（%）平均回收率（%）RSD（%）80%回收94.761.18100%回收120%回收（9）耐用性考察A．新柱的耐用性考察分别使用正常色谱条件（XXXX，XXXXmm×XXXXmm，XXXXμm）、不同批号色谱柱、不同流速（XX±XXml/min）、不同柱温（XX℃±XX℃）、不同流动相比例（XX±XX%）、不同缓冲盐浓度（XXmol/l、XXmol/l）、不同缓冲盐pH（XX±XX）进行测试，按外标法分别计算XXXX、XXXX、XXXX和XXXX的大小，按自身对照法计算其他单个杂质和其他总杂质的大小，同时考察主峰的理论板数、各已知杂质与相邻杂质间的分离度以及主峰与相邻杂质的分离度。另取各杂质对照品和注射用XXXX适量，加流动相使溶解并稀释制成每1ml中分别约含XXXX20μg、XXXX4μg、XXXX4μg、XXXX4μg和XXXX40μg的混合溶液，作为系统适用性溶液，照上述色谱条件进样检测，考察各杂质之间，以及主峰与相邻已知杂质的分离度和相对保留时间。结果见表3.2.P.5-31~3.2.P.5-33，代表性图谱见图P.5-第49页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.2-97~P.5-2-144。第50页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.5-31色谱条件变化耐用性测试数据（1）耐用性研究项目和条件主峰理论板数主峰相邻杂质分离度各已知杂质与相邻杂质分离情况检测结果（%）R1R2XXXXXXXXXXXXXXXX其他单个杂质（RRT≈0.70）其他总杂质总杂质正常条件不同批号色谱柱柱温（℃）流速（ml/min）不同流动相比例不同缓冲盐浓度不同缓冲盐pH[注1]：。第51页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.5-32有关物质测定方法耐用性考察结果（2）耐用性研究项目和条件系统适用性溶液各杂质与主峰之间的分离度XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX正常条件---不同批号色谱柱---柱温（℃）------流速（ml/min）------不同流动相比例------不同缓冲盐浓度------不同缓冲盐pH------表3.2.P.5-33有关物质测定方法耐用性考察结果（3）耐用性研究项目和条件杂质对照品溶液各已知杂质之间分离度XXXXXXXXXXXX正常条件不同批号色谱柱柱温（℃）流速（ml/min）不同流动相比例不同缓冲盐浓度第52页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.不同缓冲盐pH耐用性考察结果表明：XXXX。3.2.P.5.3.3XXXX方法验证3.2.P.5.3.5含量方法学验证表3.2.P.5-53含量测定方法验证结果汇总项目验证结果\uf0b21.方法选择2.方法验证（1）线性（2）精密度A.重复性B.中间精密度（3）溶液稳定性（4）回收率3.含量测定方法的确认3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.4.1批检验报告第53页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.注射用XXXX工艺验证三批（批号XXXX、XXXX、XXXX）的检验报告见附件6。3.2.P.5.4.2批检验汇总表图谱见图P.5-1-81~P.5-1-85、P.5-3-1~P.5-3-28，检验结果汇总见表3.2.P.5-60。第54页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.5-60批检验结果汇总表批号XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX（XXXX）试制地点XXXX公司冻干粉针剂车间XXXX公司试制目的全检、方法学验证、强制条件试验全检全检、工艺验证、配伍试验、稳定性考察全检、工艺验证、稳定性考察杂质谱对比、加速试验、长期试验批量生产日期指标放行标准限度检测结果性状有关物质（%）【注3】【注3】：进行了质量研究但未定入质量标准的项目。第55页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.5.1注射用XXXX的有关物质注射用XXXX中的杂质一方面来源于原料工艺杂质，另一方面来源于降解产物。表3.2.P.5-61有关物质情况统计杂质名称杂质结构、分子式、分子量杂质来源杂质控制限度成品中的检出水平是否定入质量标准XXXX结构式：分子式：分子量：工艺杂质、降解杂质是(以特定杂质定入标准)XXXX工艺杂质、降解杂质XXXX工艺杂质XXXX工艺杂质否（仅为原料药制备过程中的工艺杂质，已经在原料药的中进行严格控制，且在制剂过程中不会产生，因此不再定入制剂产品质量标准，可忽略不计)RRT≈0.70【注1】——工艺杂质是(以非特定杂质(其他单杂)定入标准)【注1】：RRT以主峰的保留时间为1.0进行计算。第56页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.5.5.2自制品与市售品的杂质谱对比研究注射用XXXX为注册6类的产品，在对有关物质进行研究时，我司研究的宗旨是保持杂质谱与原研市售品基本一致或更优，因此在对杂质进行分析的同时，特将自制品与市售品进行杂质谱的对比研究。1、供试品与市售品的PDA对比研究分别取0月自制品（规格：XX，批号：XXXX）和注射用XXXX市售品（商品名：XXXX，规格：XX，批号：XXXX）内容物适量，研细，分别称取细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约XXXXmgXXXX的溶液，作为供试品溶液；分别精密量取各供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取XXXX、XXXX、XXXX各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含XXXX20μg、XXXX4μg和XXXX4μg的溶液，作为杂质对照品溶液。按有关物质色谱条件，分别取供试品溶液、对照溶液和杂质对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，以二极管阵列检测器进行检测，同时取自制品与市售品供试品溶液混合后，进样，记录色谱图。分别按面积归一化法计算各杂质的大小以及杂质谱情况，同时按外标法计算XXXX、XXXX、XXXX的含量，按自身对照法计算其他杂质和其他总杂质的含量。结果见表3.2.P.5-62，见图P.5-4-1~P.5-4-4。另取自制品加速6月、市售品加速6月（XXXX、XXXX）以及自制品与市售品（XXXX、XXXX）加速6月混合溶液按上述方法同法测定，记录色谱图。结果见表3.2.P.5-63，见图P.5-4-5~P.5-4-8。表3.2.P.5-62供试品和市售品0月PDA检测结果表(已知杂质和≥0.05%的未知杂质)批号考察内容XXXX市售品XXXX混合样品主峰保留时间（min）归一法含量(%)峰纯度XXXX保留时间（min）归一法含量(%)外标法含量(%)其他单杂RRT≈0.70保留时间（min）归一法含量(%)自身对照法含量(%)第57页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.批号考察内容XXXX市售品XXXX混合样品其他总杂归一法含量(%)自身对照法含量(%)表3.2.P.5-63供试品和市售品加速6月PDA检测结果表(已知杂质和≥0.05%的未知杂质)批号考察内容XXXX市售品XXXX混合样品主峰保留时间（min）归一法含量(%)峰纯度XXXX保留时间（min）归一法含量(%)外标法含量(%)其他单杂RRT≈0.70保留时间（min）归一法含量(%)自身对照法含量(%)其他总杂归一法含量(%)自身对照法含量(%)自制品0月、XXXX及XXXX市售品的PDA检测结果表明：自制品与市售品中均能检出XXXX、XXXX和XXXX，且主峰峰纯度均大于0.99。自制品的所有的单个杂质均在XXXX以下；自制品中的XXXX含量（XXXX%）小于XXXX%，相当于XXXX（XXXX%）的一半，比XXXX（XXXX%）XXXX的含量小七十多倍；自制品中的XXXX、XXXX、其他单个杂质和其他总杂质与市售品比较，杂质含量基本一致，无显著性差异。自制品和市售品混合进样结果显示，自制品与市售品比较没有出现新的杂质，即表明自制品杂质谱与XXXX和XXXX基本一致，自制品质量与市售品质量相当或更优。加速试验6个月的自制品和市售品（XXXX、XXXX）PDA检测结果表明，自制品中XXXX含量增加趋势均比市售品小，且主峰峰纯度均大于0.99，XXXX、XXXX、其他单个杂质和其他总杂质含量与市售品相当或略小。自制品与市售品加速试验6个月样品的混合进样结果显示，自制品与市售品比较没有出现第58页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.新的杂质，表明自制品与市售品经加速试验6个月后的杂质谱一致，自制品质量与市售品相当或更优。2、降解条件下的杂质谱对比研究由于有关物质降解条件下的图谱均采用PDA检测器进行检测，因此由有关物质降解试验项下的正常样品及各相应条件下自制品和市售品（XXXX）的降解图谱及大混合溶液的图谱可知，正常的自制品和市售品杂质分布基本一致，相同保留时间的杂质自制品与市售品（XXXX）相当或略小，即自制品和市售品（XXXX）杂质谱基本一致；同时各降解条件下自制品和市售品的降解行为基本一致，杂质的分布基本一致，相同保留时间的杂质自制品与市售品（XXXX）相当或略小，且混合进样无新增杂质，再次表明自制品和市售品（XXXX）的杂质谱一致（杂质个数一致、杂质分布一致、相同保留时间的杂质含量基本一致或自制品比市售品略小）。3.2.P.5.5.3注射用XXXX特有的有关物质特性注射用XXXX中含有的有关物质不仅包含原料药工艺杂质，还包含降解杂质，其中降解杂质为注射用XXXX的特有杂质。结合注射用XXXX降解试验和稳定性考察，XXXX、XXXX为注射用XXXX的特有杂质，且为已知杂质，杂质A（XXXX）的制备方法、结构确证等相关信息详见附件2，XXXX对照品从中检院购买。3.2.P.5.5.4注射用XXXX特有的有关物质产生过程注射用XXXX中含有的特有杂质为XXXX和XXXX。XXXX的产生过程：XXXX的产生过程：3.2.P.5.6质量标准制定依据（1.简述国内外质量标准收载情况;2.简述本品质量指标设立情况及来源依据）第59页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.经文献检索，国内外药典标准收载XXXX，我司质量标准与上述已有质量标准的对比见表3.2.P.5-89。……质量研究样品信息见表3.2.P.5-64。具体的质量研究及质量控制标准汇总见表3.2.P.5-65。第60页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.5-64质量研究所用的样品信息汇总表商品名----XXXX(市售品)批号XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX规格生产日期生产地点XXXX公司冻干粉针剂车间XXXX公司批量（瓶）---用途方法学验证、强制条件试验全检工艺验证、全检、配伍试验、稳定性考察（加速、长期试验、包材相容性）工艺验证、全检、稳定性考察（加速、长期试验、包材相容性）杂质谱对比研究（有关物质专属性）、强制条件试验加速、长期试验，杂质谱对比研究（0月、加速6月PDA对比）表3.2.P.5-65注射用XXXX的质量研究及质量控制的汇总分析指标是否进行方法验证是否定入质量标准货架期标准限度3.2.P.5.6.1名称本品名称详见申报资料1。第61页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.5.6.2含量限度由本品申报资料试验结果可知：本品数批样品0月标示含量均在XXXX%~XXXX%范围内，样品经加速试验6个月、长期试验XXXX个月考察后，其标示含量均在XXXX%~XXXX%范围内，且市售品（XXXX）含量测定结果与我司研制的产品含量测定结果基本一致，见表3.2.P.5-66。因此结合数批样品的测定结果和稳定性考察结果，同时参考注射用XXXX国家标准，拟定本品放行标准中含量限度为“标示量的XXXX%~XXXX%”；货架期标准中含量限度为“标示量的XXXX%~XXXX%”。表3.2.P.5-66自制品及市售品的含量测定结果批号0月(%)加速6月(%)长期XX月3.2.P.5.6.3性状取本品内容物，直接观察其外观性状，数批样品0月、加速6月及长期XX月均为XXXX。因此根据数批自制品0月检测及加速、长期稳定性考察结果，确定本品放行标准和货架期标准均为XXXX。3.2.P.5.6.4鉴别1.化学鉴别XXXX2．液相鉴别XXXX3.2.P.5.6.5酸度XXXX。表3.2.P.5-67自制品及市售品的酸度测定结果批号0月加速6月长期XX月第62页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.XXXXXXXXXXXX（XXXX）3.2.P.5.6.7有关物质方法的选择和建立：注射用XXXX为XXXX后制成的无菌冻干品。有关物质测定直接采用XXXX原料药的检测方法。方法验证：为了确认XXXX原料药中有关物质的色谱条件适用于注射用XXXX的有关物质控制，我司采用连续生产的中试样品进行了专属性、系统适用性、各已知杂质的回收率、精密度、溶液稳定性考察，并对未检出的杂质进行了检出限加入试验结果以上各验证试验表明选取的色谱条件专属性强，精密度好，且各已知杂质测定的准确度高，在样品中未检出已知杂质的情况下，加入检出限浓度的杂质依然能有效检出。因此该方法适用于注射用XXXX的有关物质控制。具体的方法验证结果见本申报资料3.2.P.5.3.2中的表3.2.P.5-6。。定量方式的确定：由各已知杂质低浓度线性范围可知，XXXX、XXXX、XXXX的主峰响应值均明显比主峰高（XX~XX倍），因此，结合原料药注册标准XXXX和方法验证考察结果，XXXX、XXXX和XXXX均采用外标法进行定量测定，其他杂质和其他杂质总和采用自身对照法进行测定。系统适用性制定的合理依据：结合原料药研究及XXXX药品标准“标准号XXXX”对系统适用性的要求，我司在制剂研究的方法验证以及稳定性试验中也对杂质D与XXXX之间的分离度进行考察，结果表明该条件下杂质D与XXXX之间的分离度均不小于XX，XXXX峰的保留时间均在XXXX分钟之间。因此，最终我司参照原料药的系统适用性要求和XXXX药品标准“标准号XXXX”对系统适用性的要求，为了保证主峰与杂质之间的分离，质量标准中也特规定“系统适用性溶液下，出峰顺序依次为XXXX与XXXX，XXXX的保留时间应为XXXX分钟，XXXX峰与杂质D的分离度应不小于XX。”杂质的分析及限度制定合理依据：结合本品方法验证、稳定性研究的结果，对本品中已知杂质及大于XXXX%的其他未知杂质和其他总杂质进行系统的统计分析，结果见表3.2.P.5-68。第63页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.5-68杂质谱分析杂质名称杂质来源相对保留时间校正因子杂质检测结果（%）控制限度是否定入质量标准0月加速6月长期XX月自制品【注1】XXXX冻干粉针自制品【注1】XXXX冻干粉针自制品【注1】XXXX冻干粉针XXXX工艺杂质------------------------------否（仅为原料药制备过程中的工艺杂质，已经在原料药的中进行严格控制，数批原料药中均未检出，且在制剂过程中不会产生，因此不再定入制剂产品质量标准)XXXX工艺杂质、降解杂质是——以特定杂质定入标准（按外标法进行计算并定人质量标准）XXXX工艺杂质、降解杂质XXXX工艺杂质工艺杂质——是——作为非特定杂质（其他单个杂质）定入标准————————【注1】：验证三批样品的杂质谱基本一致（各杂质分布和杂质大小均一致），因此此处仅以XXXX批数据为代表，按外标法统计各已知杂质的含量，按自身对照法统计其他单个杂质和总杂的含量。第64页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.综上，结合本品的数批样品检测结果、自制品和市售品的稳定性考察结果，同时参考原料药注册标准XXXX［6］和注射用XXXX国家标准，规定本品的有关物质放行标准为“XXXX不得过标示量的XXXX%，XXXX不得过标示量的XXXX%，XXXX不得过标示量的XXXX%，其它单个杂质不得过XXXX%，总杂质不得过XXXX%”；货架期标准为“XXXX不得过标示量的XXXX%，XXXX不得过标示量的XXXX%，XXXX不得过标示量的XXXX%，其它单个杂质不得过XXXX%，总杂质不得过XXXX%。自制品及市售品有关物质检测结果见表3.2.P.5-69。表3.2.P.5-69自制品及市售品有关物质检测结果批号考察时间XXXX(%)XXXX(%)XXXX(%)其他单个杂质(%)总杂质(%)XXXX0月加速6月长期XX月XXXX0月加速6月长期XX月XXXX0月加速6月长期XX月XXXXXXXX0月加速6月长期XX月3.2.P.5.6.10装量差异取本品，按照中国药典2010年版二部附录IB中装量差异检查法进行检测，结果试制的数批样品及经加速6月和长期XX月考察的样品装量差异均符合规定，因此根据中国药典2010年版二部附录IB的要求，将装量差异定入本品质量标准。第65页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.3.2.P.5.6.12渗透压摩尔浓度为了充分保证用药安全，我司对本品渗透压摩尔浓度进行了研究。取本品1瓶，加注射用水使溶解并定量稀释制成每1ml约含XXXX50mg的溶液，作为供试品溶液，按照中国药典2010年版二部附录ⅨG渗透压摩尔浓度检查法进行检测。结果，我司连续生产的数批自制品的渗透压摩尔浓度约为330mOsmol/Kg，与市售品（XXXX、XXXX）的测定结果基本一致，且自制品和市售品（XXXX、XXXX）加速6月和长期XX月的考察，渗透压摩尔浓度与0月相比也无显著性变化，见表3.2.P.5-71。结合中国药典2010年版相关要求，需要对处方中添加了渗透压调节剂的制剂制定其渗透压，而本品处方中未添加任何渗透压调节剂，只添加了pH调节剂，使用时先将本品用适量注射用水充分溶解，再加入到0.9％的氯化钠注射液或5%、10％的葡萄糖注射液中，最终XXXX的浓度不超过2％，缓慢静脉滴注。因此，根据自制品和市售品的检测结果，最终未将渗透压摩尔浓度定入本品质量标准。表3.2.P.5-71自制品渗透压摩尔浓度测定结果项目批号0月加速6月长期XX月渗透压摩尔浓度（mOsmol/Kg）XXXX325328326XXXX329326327XXXX327329328XXXX(XXXX)333334334XXXX（XXXX）3323313353.2.P.5.6.16含量测定方法的选择：方法验证的结果：系统适用性制定的依据：第66页，共67页化学药品6类：注射用XXXX生产申报资料编号：3.2.P.表3.2.P.5-72质量标准对比表指标原料国家标准冻干国家标准我司放行标准我司货架期标准性状鉴别检查含量第67页，共67页',)