【有机】JACS：MyrocinG的全合成

('【有机】JACS：MyrocinG的全合成传递最新鲜的科研资讯点击上方蓝字CBG资讯加关注科研人员发现，抗增殖、抗菌的真菌代谢物（如myrocins）可以通过双核苷酸加成与DNA交联。然而，由于分离出的myrocins中包含5-羟基-γ-内酯和diosphenol异构体（Scheme1A），其与DNA的作用机制仍不清楚。基于计算研究和相关文献，美国耶鲁大学SethB.Herzon课题组假设diosphenol7（即myrocinG，Scheme1B）是分离物(+)-myrocinC（1）的生物活性形式。为证明上述猜测，近日，SethB.Herzon课题组简洁高效地实现了myrocinG（7）的不对称全合成。相关文章发表在J.Am.Chem.Soc.上（DOI:10.1021/jacs.8b10891）。7的逆合成分析如Scheme1D所示。作者以7的双键作为关键位点，7可由二酮8通过氧化还原中性的方法合成。8的C9-C10键断开可得到两个前体α,β-环丙基酮9和不饱和酮10。该合成策略的特点是直接、高模块化、以氧化还原中性的方式安装C9醇以及分别引入C4和C13季碳中心。（来源：J.Am.Chem.Soc.）偶联片段9和10可由已知化合物经三至四步反应制备（Scheme2）。以Diels-Alder加成产物11为起始物（Scheme2A），其经Wittig烯化、串联的烯氧基硅烷水解和β-氨基甲酸酯消除以及α-脱氢碘化得到C环片段10，三步总收率为22%。A环片段9由β-酮酯12合成（Scheme2B）。12与丙烯醛二乙缩醛进行立体选择性Robinson环化得到烯酮13（产率32%，92%ee）。随后13进行α-脱氢碘化反应和Corey–Chaykovsky环丙烷化得到非对映的α,β-环丙基酮混合物，其经重结晶处理，以64%的分离收率得到所需的非对映异构体9。（来源：J.Am.Chem.Soc.）接下来作者进行了diosphenol19的合成（Scheme3）。碘代环丙烷9经异丙基氯化镁-氯化锂复合物活化后，与α-碘烯酮10加成得到14。值得注意的是，环丙烷的环张力可以有效阻止14的逆-羟醛反应。随后，14经Still交叉偶联、水解、串联的醇硅化-烯氧基硅烷形成、Rubottom氧化和伯醇到碳酸烯丙酯的转化构建了关环前体16，五步反应总收率为37%。经过大量实验，作者发现在0℃下四氢呋喃中用叔丁醇钠处理16，能以64%的收率得到19。机理研究表明，19是通过羟醛加成（16→17）、碳酸酯迁移（17→18）以及β-消除形成的。（来源：J.Am.Chem.Soc.）经过多方面考虑，作者认为向C环亲电试剂中引入烯醇化亲核试剂可能会促使关键的关环串联反应在一锅中进行。为此，作者按照Scheme4中所示的路线制备了烯氧基硅烷24。反应从α-碘烯酮10开始，其经缩酮化、锂-卤交换以及与Weinreb酰胺21的加成得到α,β-不饱和酮22，两步收率为77%。22脱去硅醚保护、引入碳酸烯丙酯以及去缩醛保护，以三步46%的收率得到β-二酮23，其经LiHMDS位点选择性的去质子化以及三甲基氯硅烷捕获所得烯醇得到目标硅醚24。（来源：J.Am.Chem.Soc.）经大量尝试，作者发现烯氧基硅烷24与9衍生的有机镁试剂并不能顺利进行偶联。然而，作者将9进行锂-卤交换（正丁基锂，-78℃）后，立即向反应中加入烯氧基硅烷24并升温至0℃，得到完全环化的产物19，收率为38%（Scheme5）。在该偶联反应中，加成产物26中三甲基硅烷取代基的迁移引发了关环反应。接着19经四正丁基氟化铵脱保护得到目标产物7，收率为64%。（来源：J.Am.Chem.Soc.）合成的7在Danishefsky和Chu-Moyer的条件下（TetrahedronLett.1993,34,3025）顺利地形成了双(硫化物)6（Scheme6）。此结果为作者的假设提供了支持，并且表明diosphenol7是硫醇双亲核加成反应的有效中间体。作者推断(+)-myrocinC（1）可以通过暂时破坏19或7中的diosphenol氢键得到，从而实现热力学上有利的内酯化。然而，迄今为止，为此目的所做的探索性实验并未成功。（来源：J.Am.Chem.Soc.）总结：SethB.Herzon教授课题组实现了myrocinG（7）的对映选择性全合成，其是假设的抗增殖、抗菌代谢物myrocins的活性形式。合成路线的关键是发展了一种高效的环合策略，使得两个合成前体经一步反应即可构建目标分子的中心环。得到化合物7之后，作者后续将探索其抗增殖活性并确定其靶点。',)