氟维司群注射液Fulvestrant-Injection-详细说明书及重点

('【名称】通用名称：氟维司群注射液商品名称：芙仕得英文名称：氟维司群注射液FulvestrantInjection汉语拼音：FuweisiqunZhusheye【成份】活性成份为：氟维司群，化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇;其辅料为：乙醇96％，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油化学结构式：http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511061119260782.png分子式：C32H47F5O3S。分子量：606.8。其辅料为：乙醇96，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油【性状】本品为无色或黄色的澄明黏稠液体。【适应症】本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。【规格】5ml:0.25g【用法用量】成年女性(包括老年妇女):推荐剂量为每月给药一次，一次500mg，首次给药后两周时需再给予500mg剂量。儿童及青少年:因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。肾功能损害的患者:对于轻度至中度肾功能损害的患者(肌酐清除率≥30mL/min)，无需调整剂量。未在严重肾功能损害的患者(肌酐清除率<30mL/min)中评价本品的安全性和有效性，因此建议这些患者慎用(见(注意事项))。肝功能损害的患者:对于轻度至中度肝功能损害的患者无需调整剂量。但由于在这些患者中氟维司群的暴露可能增加，故应慎用本品。没有本品对于重度肝功能损害患者的研究资料(见(禁忌)、(注意事项)和(药代动力学))。使用方法：臀部连续缓慢肌注两支5ml注射液(1-2分钟/5ml)，每侧臀部注射一支。由于接近下面的坐骨神经，在臀部肌肉外上象限注射本品时应谨慎。【不良反应】根据临床研究、上市后研究或自发性报告提供的全部不良反应信息汇总以下不良反应，最常见不良反应是注射部位反应、无力、恶心和肝酶(ALT、AST、ALP)升高。以下不良反应的发生频率，是基于下述研究中本品500mg治疗组的合并安全性分析计算而得的：CONFIRM(D6997C00002研究)、FINDER1(D6997C00004研究),FINDER2(D6997C00006研究)以及NEWEST(D6997C00003研究，该研究用于比较本品500mg剂量及250mg剂量)。下表所列的频率基于所有报告的不良反应，无论研究者评估认为是否与治疗存在因果关系。【禁忌】本品禁用于:已知对本品活性成份或任何辅料过敏的患者；孕妇及哺乳期妇女(见[孕妇及哺乳期妇女])；严重肝功能损害的患者(见[注意事项]和[药代动力学])。本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。【注意事项】轻度至中度肝功能损害的患者应慎用本品(见[用法用量]、[禁忌]和[药代动力学])。严重肾功能损害的患者应慎用本品(肌酐清除率<30mL/min)。考虑到本品的给药途径为肌注，有出血体质或血小板减少症或正接受抗凝剂治疗的患者应慎用本品。晚期乳腺癌妇女中常见血栓栓塞发生，这在临床研究中也被观察到。当给予高危患者本品治疗时应考虑到这一点。曾报道过使用Faslodex注射液注射部位相关事件，包括坐骨神经痛、神经痛、神经病变性疼痛和外周神经病变。由于接近下面的坐骨神经，在臀部肌肉外上象限注射本品时应谨慎（请见[用法用量]和[不良反应]）。尚无氟维司群对骨骼作用的长期资料。考虑到氟维司群的作用机制，会有发生骨质疏松症的潜在危险。干扰雌二醇抗体测定由于氟维司群和雌二醇的结构相似，氟维司群可能干扰基于抗体的雌二醇的抗体含量测定，并且可能导致雌二醇水平假性升高。运动员慎用。对于驾驶及操作机械能力的影响：本品不会或很少会影响患者驾驶和操作机械的能力。然而本品治疗期间常有虚弱无力的报告。对于有这些不良反应的患者在驾驶和操作机械时应特别谨慎。【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄妇女应建议育龄妇女在接受治疗时使用有效方式避孕。妊娠孕妇禁用本品(见[禁忌])。在大鼠和家兔中单剂肌注本品后，可见氟维司群透过胎盘。动物试验中显示氟维司群具有生殖毒性,包括胎儿畸形率和死亡率升高(见薄理研究。如在使用本品期间患者怀孕，应告知对胎儿的潜在危客和流产的可能。哺乳在使用本品治疗期间,应停止哺乳。在哺乳大鼠中可见氟维司群分泌入乳汁。尚不明确氟维司群是否会分泌进入人的乳汁，考虑到氟维司群对哺乳期婴儿潜在的严重不良反应,哺乳期间禁用本品(见[禁忌])。生育力尚未研究本品对人类生育力的影响。【儿童用药】因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。【老年用药】在欧洲和北美进行的注册临床研究9238IL/0020和9238IL/0021中纳入了65岁以上患者(见[临床研究])，按年龄对肿瘤缓解进行评价时，氟维司群治疗组65岁及以上的患者出现客观缓解率分别为16％和11％。在中国进行的氟维司群250mg注册研究D6997L00004中纳入了35例65岁及以上患者，因病例数有限未进行比较分析。在中国进行的氟维司群500mg注册研究D6997L00021中纳入了27例65岁及以上患者因病例数有限未进行比较分析。【药物相互怍用】与咪达唑仑(CYP3A4的底物)相互作用的临床研究表明氟维司群对CYP3A4无抑制作用。与利福平(CYP3A4的诱导剂)和酮康唑(CYP3A4的抑制剂)相互怍用的临床研究表明,氟维司群的清除率未发生临床相关性的改变。故同时使用氟维司群与CYP3A4抑制剂或诱导剂时无需调整氟维司群给药剂量。【药物过量】尚无人用药过量的经验。动物试验表明当使用高剂量的氟维司群时，未发生除直接或间接的抗雌激素效应以外的作用（见毒理研究）。如发生药物过量，应对症治疗。【药理毒理】药理作用氟维司群为竟争性的雌激素受体拮抗剂，其亲合力与雌二醇相似，氟维司群阻断了雌激素的营养作用而本身没有任何部分激动(雌激素样)作用。其作用机制与下调雌激素受体(ER)蛋白水平有关。体外研究证实,氟维司群是他莫昔芬耐药以及雌激素敏感的人乳腺癌(MCF.7)细胞系生长的可逆性抑制剂。在体内肿瘤研究中,氟维司群可延缓裸鼠体内人乳腺癌MCF.7细胞异种移植物的植入。氟维司群可抑制已植入的MCF-7异种移植物以及他莫昔芬耐药的乳腺肿瘤异种移植物的生长。对氟维司群耐药的乳腺肿瘤异种移植物可能对他莫昔芬也存在交叉耐药性。在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中进行体内子宫增生试验,氟维司群未表现出激动剂样作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴进行的体内研究中.氟维司群可阻断雌二醇引起的子宫增生作用。在绝经后妇女绐予氟维司群(每月250mg)后,未见血浆中FSH和LH浓度的改变.提示无外周甾体效应。在患有原发性乳腺癌的绝经后妇女中进行的临床试验表明.与安慰剂相比，氟维司群可明显下调ER阳性肿瘤的ER蛋白,同时孕激素受体表达也有明显的下降.这与氟维司群没有内源性雌激素激动作用相-致在绝经后乳腺肿瘤新辅助治疗中也证明.氟维司群500mg可下调ER和增殖标记物K167的水平，并且下调作用大于氟维司群250mg的作用。毒理研究在多次给药研究中，本品及其它制剂的氟维司群在被测动物中均有良好的耐受性。局部反应(包括注射部位的肌炎和肉芽肿)是由于溶媒造成的；但与生理盐水相比，家兔中肌炎发生的严重程度随氟维司群的增加而升高。在大鼠和犬中进行的多次肌注给药毒性研究表明，许多观察到的作用是由氟维司群的抗雌激素作用造成的，尤其是在雌性动物的生殖系统中，但也包括两种性别动物对激素敏感的其他器官。部分犬在长期(12个月)给药治疗后，部分不同组织出现动脉炎。在犬中进行口服和静注给药的研究，观察到了对心血管系统的作用(口服时，心电图ST段略有抬高；静注时，有一只犬发生窦性停搏)。但这些情况发生时，其暴露水平远高于在患者中的水平(Cmax>15倍)，被认为在临床剂量下对人的安全性的意义有限。致癌性、致突变性和生殖损害：在一项应用雌性和雄性大鼠，为期2年的致癌性研究中，氟维司群肌肉注射剂量为15mg/kg/30天、10mg/大鼠/30天和10mg/大鼠/15天，上述剂量分别相当于给予女性患者推荐剂量250mg/月时达到的全身暴露量[AUC0-30天]的约1倍、3倍和5倍(雌性大鼠)及1.3倍、1.3倍和1.6倍(雄性大鼠)。雌性大鼠给予剂量为10mg/大鼠/15天和雄性大鼠给予剂量为15mg/大鼠/30天时，出现良性卵巢颗粒细胞肿瘤和睾丸莱迪希细胞肿瘤(Leydigcelltumor)的发生率升高。一项关于小鼠使用不同剂量氟维司群两年致癌性研究显示(口服给药每日一次)，150和500mg/kg/天剂量组，卵巢的性索间质瘤(良性和恶性)的发病率增加。在无作用剂量水平下，大鼠全身暴露量水平(AUC)雌鼠是人体暴露水平的约1.5倍，雄鼠为0.8倍，小鼠雄鼠和雌鼠均为人体暴露水平的约0.8倍。上述肿瘤的诱导作用与由周期性动物中抗雌激素药物导致的促性腺素水平药理学相关的内分泌反馈性改变相一致。在加入和不加入哺乳动物肝脏代谢激活因子的情况下，氟维司群在多项体外试验中未显示致突变性或致畸性(包括应用鼠伤寒沙门氏菌及大肠杆菌菌株进行的细菌回复突变试验、在人淋巴细胞中进行的体外细胞遗传学研究、在小鼠淋巴细胞中进行的哺乳动物细胞突变试验和大鼠体内微核试验)。雌性大鼠在交配前2周和交配后1周给予剂量≥0.01mg/kg/天的氟维司群时(根据体表面积[BSA]约为推荐人用剂量的百分之一)，可导致生殖能力和胚胎存活下降。雌性大鼠给予剂量为0.001mg/kg/天(根据BSA约为人用剂量的千分之一)时，未见药物对雌性大鼠生殖能力和胚胎存活的不良影响作用。在给予剂量为2mg/kg/天时(根据BSA为人用剂量的两倍)，在29天停药期后，雌性大鼠的生殖能力恢复至对照组水平。氟维司群对雌性大鼠生殖能力的影响作用与其抗雌激素活性一致。未研究氟维司群对雄性动物生殖能力的潜在影响作用，但在一项为期6个月的毒理学研究中，肌肉注射给予氟维司群剂量为15mg/kg/30天、10mg/大鼠/30天或10mg/大鼠/15天的雄性大鼠出现源于细精管的精子损失、输精管萎缩和附睾的变性改变。停药后20周，睾丸和附睾的病变并未恢复。上述氟维司群剂量约相当于女性患者全身暴露量[AUC0-30天]的2倍、3倍和3倍。【药代动力学】吸收肌肉注射本品长效制剂后，氟维司群吸收缓慢，约5天后血浆浓度达峰值（Cmax，按照本品，500mg给药方案,第1个月内暴露量达到(接近)稳态(平均[CV]:分别为AUC475[33.4％]ng.天/ml.C.25.1[35.3％]ng/ml,C,ma16.3[25.9％]ng/ml).稳态时，氟维司群血浆浓度维持在相对较窄的范围内，峰浓度与谷浓度之间约相差3倍。肌肉注射给药后，在50至500mg剂量范围，暴露量与剂量近似成正比。分布氟维司群分布快速而广泛。其稳态表观分布容积(Vd)非常大(约3-5l/kg).这表明主要分布在血管外。氟维司群与血浆蛋白高度结合(99％)。极低密度脂蛋白(VLDL),低密度脂蛋自LDL)和高密度脂蛋白(HDL部份为主要的结合对象未进行竞争性蛋白结合的相互作用研究，尚未确定性激素结合球蛋白(SHBG)的作用。代谢未对氟维司群的代谢进行充分拼究，但包括了许多与内源性甾体相似的可能的生物转化途径，在抗雌激素模型中.所鉴别出的代谢产物活性(包括17-酮,3-硫化，3-和17-葡萄糖醛酸化代谢，氟维司群相似或较低。使用人的肝制品和重组人药酶进行的研究表明.CYP3A4是唯一参与氨维司群氧化的P450同工酶然而在体内，非P450途径更占主导地位。体外数据提示氟维司群不抑制CYP450同工酶。清除氟维司群主要以代谢物形式消除，主要的排泄途径是通过粪便(约90％)，仅有少于1％是通过尿液排泄。氟维司群的清除率很高，为111.7mL/min/kg.表明了较高的肝胜清除率。肌注后终末半衰期(t1/2)由吸收速率控制，估计为50天。【贮藏】2℃～8℃（置冰箱内）保存。为了避光，应将预填充型注射剂贮于原包装中。',)